白血病の発症、進展、再発に関わるAML1遺伝子点突然変異の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12670996
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 麻生 範雄 熊本大学, 医学部, 講師 (50175171)
• Keywords: AML1 / 急性骨髄性白血病 / 慢性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / 急性転化 / 家族性血小板異常症 / t(8;21) / PEBP2β

Research Abstract

転写因子PEBP2のサブユニットAML1は急性骨髄性白血病(AML)の代表的な染色体転座t(8;21)や小児の急性リンパ性白血病(ALL)におけるt(12;21)などにおいて融合遺伝子を形成し、白血病の発症や進展に関わる最も異常頻度の高い遺伝子である。我々は染色体転座がない白血病症例においてAML1遺伝子の点突然変異を見出した。本研究はAML1遺伝子の点突然変異を白血病症例でさらに検索し、その発症、進展、再発における役割を解析することを目的としている。本年度は慢性骨髄性白血病の急性転化例においてAML1遺伝子の点突然変異を検索した。17例のうちPCR-SSCP法で点突然変異は認められなかった。現在、骨髄異形成症候群の急性転化例およびAMLとALLの再発例を検索中である。米国のハーバード大学より高率にAMLを合併する家族性血小板異常症の原因遺伝子がAML1遺伝子の点突然変異であることが報告された。本邦の家族性血小板異常症を同意を得て検索中であるが、一家系ではAML1およびパートナーのPEBP2β遺伝子の異常を認めていない。家族性血小板異常症にも種々あるのか、あるいは必ずしもAML1遺伝子異常と家族性血小板異常症という表現型の間には相関がない可能性が想定される。さらに数家系を解析する予定である。AML MOという病型にAML1遺伝子異常が多く、症例を集積して解析中である。本年度は5例のAML1遺伝子の点突然変異例のAML1機能を解析した。標的遺伝子への結合能をゲルシフトアッセイで検討したところ5例全例に全く結合能を欠く異常を認めた。すなわち、片方のAML1機能を欠き、対立遺伝子由来の正常AML1のみが機能するhaploinsufficiencyを呈し、家族性血小板異常症と全く同じ状態になっていることが明らかになった。このことからAML1の片方の異常は白血病を発症しやすい状態を来たし、二次的変化が加わって発症に至ることが強く示唆された。今後さらに症例を集積し、AML1遺伝子異常と白血病の発症、進展、再発との関係を解析する予定である。

Research Products

• [Publications] Yokozawa T,Asou N, et al: "Prognostic significance of the cell cycle inhibitor p27Kip1 in acute myeloid leukemia."Leukemia. 14. 28-33 (2000)
• [Publications] Takeshita A,Asou N, et al: "Quantitative expression of erythropoietin receptor (EPO-R) on acute leukaemia cells : relationships between the amount of EPO-R and CD phenotypes, in vitro proliferative response, the amount of other cytokine receptors and clinical prognosis."Br.J.Haematol.. 108. 55-63 (2000)
• [Publications] Nakano Y,Asou N, et al: "Poor clinical significance of p53 gene polymorphism in acute myeloid leukemia."Leuk.Res.. 24. 349-352 (2000)
• [Publications] Nakano Y,Asou N, et al: "Prognostic value of p53 gene mutations and the product expression in de novo acute myeloid leukemia."Eur J Haematol. 65. 23-31 (2000)
• [Publications] Ishihara S,Asou N, et al: "Two cases showing clonal progression with full evolution from aplastic anemia-paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome to myelodysplastic syndrome and leukemia."Int J Hematol. 72. 206-209 (2000)
• [Publications] Asou N, et al: "Long-term remission in an elderly patient with mantle cell leukemia treated with low-dose cyclophosphamide."Am J Hematol. 63. 35-37 (2000)