転写因子AML1(PEBP2αB)の転座型異常による白血病発症の分子機構

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671000
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 奥田 司 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (30291587)
• Keywords: AML1 / AML1-MTG8 / RUNX1 / ETO / 白血病 / 染色体転座 / 転写因子 / ES細胞

Research Abstract

成体型造血の初期発生において重要な働きを担う転写因子複合体、PEBP2(CBF)、のDNA結合サブユニットはAML1(PEBP2αB/RUNX1)遺伝子によってコードされるが、これは、ヒト急性白血病症における遺伝子変異のもっとも高頻度の標的となる細胞性がん遺伝子であることが知られている。当該研究ではAML1による造血制御作用の分子基盤や、染色体相互転座によって形成される融合型AML1遺伝子産物の造血器腫瘍発生における役割について、マウスES細胞を用いた実験システムや遺伝子改変マウスの解析によって検討し、下記の結果を得た。
1.AML1の造血発生における生物活性はその転写活性化ドメインに依存するが、転写抑制ドメインには依存しないことを、造血レスキュー実験によってin vitroだけではなくin vivoにおいても明らかにした。
2.AML1の遺伝子座には近位と遠位の2つのプロモータが存在し、それぞれ固有の第1コーディング・エクソンをもちいてAML1bとAML1cの2つのアイソフォームが産生されるかたちでその発現が制御される。当該研究においてマウスAML1cアイソフォームの新規クローニングに成功した(GenBank : AF345649)。そして、AML1bとAML1cは、造血初期発生過程においてそれぞれ異なった転写制御を受けていることを明らかにした。
3.t(8;21)転座によるAML1-MTG8融合遺伝子をノックインさせたES細胞クローンはキメラマウス個体において定常造血に貢献することができた。しかしながら、このノックインES細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化を生じず、この融合遺伝子は造血器腫瘍発生において必要となるものの、十分とはならないことが示された。

Research Products

• [Publications] Okuda, T.: "Biological characteristics of leukemia-associated transcriptional factor AML1 disclosed by hematopoietic rescue of AML1-deficient embryonic stem cells by using a knock-in strategy"Molecular and Cellular Biology. 20・1. 319-328 (2000)
• [Publications] 奥田 司: "AML1と白血病"血液腫瘍科. 40・1. 1-12 (2000)
• [Publications] 奥田 司: "AML1による転写制御と白血病"血液フロンティア. 11・4. 1123-1135 (2000)
• [Publications] Fujita, Y.: "Identification of an alternatively spliced form of the mouse AML1/RUNX1 gene transcript AML1c, and its expression in early hematopoietic development"Biochemical and Biophysical Research Communications. 281・5. 1248-1255 (2001)
• [Publications] 奥田 司: "AML1/RUNX1遺伝子の変異と白血病"日本小児血液学会雑誌. 15・2. 65-80 (2001)
• [Publications] 奥田 司: "造血初期発生を制御する転写因子群とノックアウトマウス"血液フロンティア. 11・4. 435-446 (2001)
• [Publications] 奥田 司: "AML1による造血制御と白血病"Molecular Medicine. 38・7. 758-768 (2001)
• [Publications] Yamochi, T.: "Ik3-1/Cables is associated with Trap and Pctaire2"Biochemical and Biophysical Research Communications. 286・5. 1045-1050 (2001)
• [Publications] Okuda, T.: "RUNX1/AML1: a central player in hematopoiesis"International Journal of Hematology. 74・3. 252-257 (2001)
• [Publications] Okuda, T.: "Role of AML1 in normal and leukemic hematopoiesis. pp63-74.In "Molecular Target for Hematological Malignancies and Cancer"(Ed.by Niho Y.)"Kyushu University Press(Fukuoka, Japan). 159 (2000)
• [Publications] 奥田 司: "造血器腫瘍診断における分子遺伝学的方法I:総論(pp167-173)「造血器腫瘍アトラス第3版」(阿部達生、編)"日本医事新報社(東京). 284 (2000)