腎障害進展機構におけるRhoAの機能解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671048
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 林 晃一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80164937)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大久保 建 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30286455) ; 徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50276250)
• Keywords: 腎微小循環 / RhoA / 高血圧 / 輸入細動脈 / 輸出細動脈 / Rhoキナーゼ

Research Abstract

近年、RhoAならびにRhoキナーゼが血管トーヌスの調節に重要な役割を果たしていることが報告された。RhoAおよびRhoキナーゼはCa^<2+>感受性に深く関与し血管トーヌスを調節する働きをするが、新しく開発されたRhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)は、高血圧自然発症ラットの全身血圧を低下させることが報告されている。さらにRhoAが細胞増殖や、血管内皮での一酸化窒素合成酵素の誘導、インスリン感受性にも影響し、逆に酸化LDLがRhoキナーゼを活性化することが示されており、RhoAの生体内で血管緊張作用のみならず細胞増殖等多方面にわたる重要な役割が示唆されている。一方、RhoAおよびRhoキナーゼ作用を、腎血管トーヌス、細胞増殖、内皮機能等にわたる腎障害の進展の観点から検討した研究はない。
本年度の研究ではRhoAキナーゼ抑制薬を用い、腎におけるRhoAの生理作用を検討するため、(1)腎微小血管(糸球体微小循環)における役割、および(2)腎微小血管内皮によるトーヌス調節の観点から検討を行った。すなわち、本研究では腎微小循環の中心的役割を果たしている輸入・輸出細動脈におけるRhoAの役割を、単離水腎症モデルを用いて薬理学的に評価した。
まず、正常血圧ラット(ウィスター京都ラット)の腎微小循環の基礎血管トーヌスにおけるRhoAの役割を検討するため、腎灌流圧による血管収縮反応のない状態(80mmHg)における、Rhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)の作用を検討したところ、輸入輸出細動脈ともに拡張作用を示した。このことより、基礎血管トーヌスにRhoAの活性が関与していることが明らかとなった。さらに輸入・輸出細動脈との比較では、輸入細動脈において、その活性がより強く関与していることが示された。
さらに、アンジオテンシンIIによる微小循環への影響に対してRhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)は濃度依存性に拡張作用を示したが。その作用は、輸出細動脈に比し輸入細動脈の方が強力であった。このRhoキナーゼ阻害薬の作用を、腎灌流圧上昇に伴う血管収縮反応である筋原性収縮、ならびに高カリウムによる電位依存性カルシウムチャネル活性化による収縮作用において同様の検討を行ったが、その作用はアンジオテンシンII収縮に対する抑制作用と比して減弱していた。

Research Products

• [Publications] Nagahama T: "Role of protein kinase C in angiotensin II-induced constriction of renal microvasculature"Kidney International. 57. 215-223 (2000)
• [Publications] 中村玲: "腎輸入・輸出細動脈抵抗調節におけるRho/ROCK系の役割"慶應医学. 78(1). 21-30 (2001)