消化管ホルモンの生理作用-受容体欠損マウスを用いた解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671081
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山田 祐一郎 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60283610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 津浦 佳之 京都大学, 医学研究科, 講師 (90314195)
• Keywords: GIP / GLP-1 / 遺伝子欠損マウス / 脂肪細胞 / 肥満

Research Abstract

GIP(gastric inhibitory polypeptide)やGLP-1(glucagons-like peptide 1)は、糖質や脂質の経口摂取に伴い消化管から分泌されるホルモンである。これらのホルモンは、膵β細胞に作用してグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するが、他の生理作用については不明な点が多い。そこで、これらのホルモンに対する受容体欠損マウスを用いて解析を進めた。まず、脂肪組織・肝臓よりRNAを抽出し、RT-PCR法を施行したところ、脂肪組織にGIP受容体の発現を認めた。そこで、脂肪細胞細胞株3T3-L1において、脂肪細胞に分化する前はGIP、GLP-1負荷でも細胞内cAMP濃度は変化しなかった。一方、脂肪細胞に分化した後ではGIP負荷で細胞内cAMP濃度上昇し、グルコース取り込みも促進するが、GLP-1に対しては変化しないことを明らかにした。次に、研究代表者がすでに作製したGIP受容体欠損マウスを高脂肪食で飼育したところ、野生型マウスで認められる肥満・脂肪肝・インスリン抵抗性がなく、高脂肪食がGIP分泌とそれに引き続く脂肪細胞での糖の取り込み増加から、肥満を来たすことを明らかにした。一方、GLP-1受容体欠損マウスは、カナダ・トロント大学Drucker博士より提供をうけ、GIP受容体欠損マウスとのダブル欠損マウスを作製した。現在、解析に向けて匹数を増やしている。

Research Products

• [Publications] Y Yamada, et al.: "Genomic variation in pancreatic ion channel genes in Japanese type 2 diabetic patients."Diabetes/Metabolism Res and Rev. (in press).
• [Publications] S Fujimoto, et al.: "Augmentation of basal insulin release from rat islets by preexposure to a high concentration of glucose."Am J Physiol. 279. E927-940 (2000)
• [Publications] T Adachi, e al.: "T-1095, renal Na^+-glucose transporter inhibitor, improves hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetic rats."Metabolism. 49. 990-995 (2000)
• [Publications] T Iwakura, et al.: "Sustained enhancement of Ca^<2+> influx by glibenclamide induces apoptosis in RINm5F cells."Biochem Biophys Res Commun. 271. 422-428 (2000)
• [Publications] Y Ihara, et al.: "Antioxidant α-tocopherol ameliorates glycemic control of GK rats, a model of type 2 diabetes."FEBS lett. 473. 24-26 (2000)
• [Publications] K Nunoi, et al.: "Wotmannin, PI3-kinase inhibitor : promoting effect on insulin secretion from pancreatic β cells through a cAMP-dependent pathway."Biochem Biophys Res Commun. 270. 1142-1148 (2000)