消化管ホルモンの生理作用-受容体欠損マウスを用いた解析-

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671081
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山田 祐一郎 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60283610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 津浦 佳之 京都大学, 医学研究科, 講師 (90314195)
• Keywords: GIP / GLP-1 / インクレチン / 遺伝子欠損マウス / 肥満 / 糖尿病 / 脂肪細胞

Research Abstract

GIP(gastric inhibitory polypeptide)やGLP-1(glucagons-like peptide 1)は、糖質や脂質の経口摂取に伴い消化管から分泌されるホルモンである。これらのホルモンは、膵β細胞に作用してグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するが、他の生理作用については不明な点が多い。そこで、これらのホルモンに対する受容体欠損マウスを用いて解析を進めた。まず、膵β細胞への作用機構を解析する目的で、GIP受容体欠損マウスとATP感受性カリウムチャネルを欠損するKir6.2欠損マウスと交配し、得られたダブル欠損マウスを解析することによって、ATPチャネル非依存性のインスリン分泌経路にGIPが作用することを明らかにした。次に、GIP受容体が発現していることを昨年報告している脂肪細胞について生理的な役割を明らかにするため高脂肪食で飼育すると、3週後ではGIP欠損マウスにおいて明期で呼吸商が低下し、脂肪が効率よく燃焼されていることが明らかとなった。さらに、高脂肪食で飼育を続けると、GIP欠損マウスにおいて酸素消費量が亢進し、その結果として肥満がきたしにくいことが明らかとなった。また、中枢神経への作用を検討する目的で食餌摂取量を測定したが、野生型マウスと有意差を認めなかった。一方、カナダ・トロント大学Drucker博士より提供を受けたGLP-1受容体欠損マウスをGIP受容体欠損マウスと交配し、インクレチン受容体のダブル欠損マウスを作製しており、平成14年度に解析する予定である。

Research Products

• [Publications] Ban N: "Nuclear Factor-1a Recruits the Transcriptional Co-activator p300 on the GLUT2 Gene Promoter"Diabetes. (in press).
• [Publications] Fujimoto S: "Prior exposure to high glucose augments depolarization-induced insulin release by mitigating the decline of ATP level in rat islets"Endocrinology. 143(1). 213-221 (2002)
• [Publications] Hamamoto Y: "Recovery of function and mass of endogenous beta-cells in streptozotocin-induced diabetic rats treated with islet transplantation"Biochem Biophys Res Commun. 287(1). 104-109 (2001)
• [Publications] Shen ZP: "Distinct effect of diazoxide on insulin secretion stimulated by protein kinase A and protein kinase C in rat pancreatic islets"Diabetes Res Clin Pract. 53(1). 9-16 (2001)
• [Publications] Takeda T: "Heat shock restores insulin secretion after injury by nitric oxide by maintaining glucokinase activity in rat islets"Biochem Biophys Res Commun. 284(1). 20-25 (2001)