糖尿病性腎症とアポE2遺伝子に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671128
• Research Institution: KAWASAKI MEDICAL SCHOOL
• Principal Investigator: 衛藤 雅昭 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (90133818)
• Keywords: 糖尿病性腎症 / アポE2 / アポE4 / アポE遺伝型 / レムナントリポ蛋白 / トリグリセライド / メサンギウム細胞 / PKC活性

Research Abstract

【目的】脂質代謝異常は大血管障害だけではなく、腎障害とも関連する。アポE2遺伝型は3型高脂血症、高レムナント血症、高トリグリセライド(TG)血症と関連し、一方、アポE4遺伝型は高LDL血症、動脈硬化症やアルツハイマー病と関連する。われわれは以前アポE2遺伝子が糖尿病性腎症と関連することを初めて報告した(Atherosclerosis107:203-211,1994,Clin Genet48:288-292,1995)。1998年以降、英国、ドイツ、韓国糖尿病患者においてもアポE2遺伝子が糖尿病性腎症の危険因子であることが報告され、われわれの見解が支持されてきた。今回、アポE遺伝型と糖尿病性腎症との関連をアポE4を含めて検討した。さらに機序を明らかにする目的で、アポE2含有TG-richリポ蛋白のヒトメサンギウム細胞に対する影響を検討した。【方法】糖尿病歴10年以上の糖尿病患者158名を対象とした。アポE3/3遺伝型102名、アポE2遺伝型22名、アポE4遺伝型34名に分類した。さらに糖尿病患者を尿微量アルブミンによりnormoa 1 buminuria(腎症(-))群、microalbuminuria群、overt proteinuria群の3群に病期分類した。患者血漿から超遠心法により分離したTG-richリポ蛋白(d<1.O19)を培養ヒトメサンギウム細胞に添加し、その取り込み能をOramの方法により検討した。また、PKC活性を測定した。【結果】腎症(-)群、microalbuminuria群、overt proteinuria群の頻度は、アポE3/3遺伝型患者ではそれぞれ34.3,31.4,34.3%であり、アポE2遺伝型患者ではそれぞれ4.5,36.4,59.1*%であり、アポE4遺伝型患者ではそれぞれ67.6**23.6,8.8%であった(*P(0.05,**P<0.001vsアポE3/3)。各アポE群間に高血圧の頻度や血糖コントロールに差はなかったが、アポE2群の血中TG, RLP-C値はアポE3/3,アポE4群に比べて有意に高値であった。アポE4群のRLP-CはアポE3/3に比べて有意に低値であった。アポE2TG-richリポ蛋白のヒトメサンギウム細胞への取り込み能はアポE3/3TG-richリポ蛋白に比べて有意に亢進していた。アポE2TG-richリポ蛋白はヒトメサンギウム細胞のPKC活性を有意に亢進させた。【結論】アポE2およびE4遺伝子はそれぞれ腎症の促進、抑制に関与する因子である。アポE2レムナントリポ蛋白はメサンギウム細胞へ取り込まれやすく、PKC活性を亢進させることにより腎糸球体硬化、腎障害を惹起する可能性が明らかになった。レムナントリポ蛋白が糖尿病性腎症のキー物質である可能性が強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Iwashima Y, Abiko A, Ushikubi F, Hata A, Kaku K, Sano H, Eto M: "Downregulation of the voltage-dependent calcium channel (VDCC) β-subunit mRNAs in pancreatic islets of type 2 diabetic rats"Biochem. Biophys. Res. Comm. 290. 923-932 (2001)
• [Publications] Saito M, Eto M, Kawasaki F, Kohara K, Yoneda M, Matsuda M, Matsuki M, Kaku K: "Effect of apo E2-remnant lipoproteins on PKC activity and TGF-β and protein matrix synthesis in mesangial cells"Diabetologia. 44(suppl.1). A264 (2001)
• [Publications] Eto M, Saito M, Okada M, Kume Y, Kawasaki F, Matsuda M, Yoneda M, Matsuki M, Takigami S, Kaku K: "Apolipoprotein E genetic polymorphism, remnant lipoproteins and nephropathy in Type 2 diabetic patients"Am J Kidney Dis. (in press). (2002)
• [Publications] Saito M, Eto M, Kaku K: "Remnant-like lipoprotein particles (RLP) in type 2 diabetic patients with apolipoprotein E3/3 genotype and with apo E2 genotype"Metabolisim. (in press). (2002)
• [Publications] Eto M, Saito M, Nakata H, Iwashima Y, Watanabe K, Makino I, Kaku K: "Type III hyperlipoproteinemia with apolipoprotein E2/2 genotype in Japan"Clinical Genetics. (in press). (2002)