多段階的癌血管新生シグナル伝達制御による特異的遺伝子治療の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671164
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 田中 真二 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (30253420)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 光生 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (10216070)
• Keywords: Angiopoietin / Tie2 / hepatocellular carcinoma / angiogenesis / vascular endothelial cell / WISP / CCN

Research Abstract

癌進展には血管新生が必要不可欠であることが従来より指摘されてきたが、各癌種におけるターゲット分子の解明が必要である。我々は多血管性肝癌臨床検体から、その高発現遺伝子としてTie2リガンドAngiopoietin-2をクローニングし、動物モデルを用いてその血管新生への関与を証明した(Tanaka et al. J Clin Invest 1999)。本研究では、まずTie2を発現している血管内皮細胞にAngiopoietin-2を作用させると、Tie2とp85 PI3K, Grb7との結合が増強し、survivin発現が亢進した。血管内皮細胞はAngiopoietin-2により細胞増殖能には変化を示さなかったが、アポトーシス抵抗性を獲得した。soluble Tie2遺伝子導入によりAngiopoietin-2シグナル伝達系は抑制され、マウス腫瘍モデルにおいて肝細胞癌のtumor dormancyを誘導することを見い出した(Tanaka et al. Hepatology in press)。
次に、我々は新規血管新生関連因子CCNファミリーに属する新しい癌特異的遺伝子WISP1vを臨床検体からクローニングした(GenBank登録AB034122)。CCNファミリー蛋白はHGF結合ドメイン、von Willebrand factor type C (VWC)ドメイン、thrombospondinドメイン、cysteine knotドメインから構成されているが、WISP1vはVWCドメインを完全に欠損していた。遺伝子導入細胞の解析により、WISP1vが細胞浸潤能を増強することを見い出している(Tanaka et al. Oncogene 2001)。さらに、同じファミリーに属するWISP3にドメイン欠損体があることを見い出し(GenBank登録AB075040)、現在その解析を進めている。
本研究により臨床検体から新たな血管新生因子群を同定し、そのシグナル伝達抑制はtumor dormancyを誘導することが明らかとなり、癌治療への応用を示す重要な成果が得られた。

Research Products

• [Publications] Tanaka S, et al.: "A novel variant of WISP1 lacking a Von Willebrand type C module overexpressed in scirrhous gastric carcinoma"Onceogene. 20(39). 5525-5532 (2001)
• [Publications] Tanaka S, et al.: "A novel isoform of human fibroblast growth factor 8 is induced by androgens and associated with progression of esophageal carcinoma"Digestive Diseases and Sciences. 46(5). 1016-1021 (2001)
• [Publications] Tanaka S, et al.: "Tie2 vascular endothelial receptor expression and function in hepatocellular carcinoma"Hepatology. (in press).
• [Publications] Tanaka S, et al.: "Oncogenic signal transduction and therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma"Surgery. 131(1 Pt 2). S142-S147 (2002)