重症筋無力症と胸腺内アポトーシスとのかかわり:CAD、DNaseγおよびAIFの解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671322
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 桐山 昌伸 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (30244552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山川 洋右 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (40148284) ; 藤井 義敬 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40156831)
• Keywords: negative selection / AIF / caspase / apoptosis / ミトコンドリア

Research Abstract

重症筋無力症(MG)には胸腺腫等の胸腺異常が高率に認められ、胸腺摘出術が有効な治療法として確立している。しかし胸腺摘出術がなぜ有効であるのかは全くわかっていない。胸腺はT細胞の分化・成熟がおこなわれている臓器で、特に自己反応性のT細胞が除去される場所であるので、胸腺における自己反応性T細胞除去のメカニズムの異常がMGの発症に関係している可能性が十分に考えられる。自己反応性T細胞の除去、すなわちnegative selectionは胸腺細胞中のCD4+CD8+double positive(DP) thymocyteの段階で行なわれる。胸腺stroma cellが提示する自己MHC+self peptideに高いaffinityを持つT cell receptor(TCR)を獲得したクローンがnegative selectionの対象となる。すなわち、TCRから強いシグナルが伝達されると最終的にapoptosisが誘導され、そうしたDP cellは死滅、除去される。このapoptosisのin vitroモデルとしてanti-CD3とCD28抗体を用いapoptosisを誘導することが可能であった。このapoptosisはcaspaseを介したpathwayが知られ、実際我々のヒト胸腺細胞を用いた実験でも証明された。しかしcaspasc阻害剤であるzVAD.fmkはapoptosisは抑制したが、不完全であった。このことよりcaspase independent pathwayの一つであるAIFに注目し発現を解析した。AIFは刺激後3hよりミトコンドリアからreleaseされ、核に移行したが、これはzVAD.fmkに影響をうけなかった。
以上よりnegative selectionにはAIFがcaspase dependent and independent pathwayに関与していることを示した。