グルタミン酸虚血下分節注入モデルによるRiluzoleの評価-Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)にたいする薬理学的脊髄保護の開発-

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671327
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 上田 敏彦 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20138035)
• Keywords: Riluzole / Glutamate neurotoxicity / Amyotrophic lateral sclerosis / 脊髄 / 実験動物モデル

Research Abstract

【本年度の研究結果】近年、脊髄を含む中枢神経系の興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸のneurotoxicityと,ALSの病態発生との関係が報告されている。特に,glutamate neurotoxicityを減弱する薬物であるriluzoleは,臨床治験ではじめて進行を遅らせる効果が報告された唯一の薬剤である.本研究ではグルタミン酸虚血下分節注入モデルを用いて,riluzoleの脊髄保護作用をin vivoで評価することを目的とする。実験動物としては,New Zealand white rabbitを用い,A群,B群の2群に分けた.A群(n=7)では,術前10日間,riluzole 100mg/kg/dayを水に混ぜ投与した.B群(n=7)はcontrol群として,通常の水,食餌を術前与えた.動物を全麻、自発呼吸下にて、正中切開で開腹し、腹部大動脈を腎静脈の直下およびbifurcation直上で剥離した。ヘパリンを静注、カテーテルを右大腿動脈から腹部大動脈にむけ挿入、その先端はbifurcationから5mm上の位置に固定した。30mMのグルタミン酸溶液を2ml/minの注入速度でカテーテルから注入し、同時に腹部大動脈を左腎静脈直下で遮断、カテーテルをbifurcationで外側から締め、血流を遮断した。5分後、血流を再開、同時に注入も停止した。注入用のカテーテルを抜去し、腹壁を2層に閉じた。神経学的所見をTarlovのmodified scoreに従い、手術後、12、24、48時間後の各時点において、評価した。A群では,Tarlov scoreは、3.7±1.6,B群は0.8±0.6とA群でB群より有意に良好な回復を示した(p<0.05)。病理組織学的検索では、B群の脊髄標本では、灰白質とくにventral hornの神経細胞の脱落が著明であったが、A群では軽度のeosinophilic changeのみで、灰白質は保護されていた。Riluzoleは、グルタミン酸虚血下分節注入モデルで脊髄保護作用をin vivoで示した。

Research Products

• [Publications] Ueda T,Shimizu H,Mori A.: "Selective perfusion of segmental arteries in patients undergoing thoracoabdominal aortic surgery."The Annals of Thoracic Surgery. 70(1). 38-43 (2000)
• [Publications] Cho Y,Ueda T,Mori A.: "Exogenous aspartate neurotoxicity in the spinal cord under metabolic stress in vivo."The Annals of Thoracic Surgery. 70(5). 1496-1500 (2000)