BMP2による骨芽細胞および脂肪細胞分化の制御機構の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12671804
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 西村 理行 大阪大学, 歯学研究科, 助教授 (60294112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平賀 徹 大阪大学, 歯学研究科, 助手 (70322170) ; 米田 俊之 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (80142313)
• Keywords: 骨芽細胞 / 脂肪細胞 / BMP2 / PPARγ / Cbfa1

Research Abstract

1.未分化間葉系細胞分化の骨芽細胞におけるBMP2シグナルとCbfa1の相互作用
Cbfa1の過剰発現により未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化が誘導され、その効果はBMP2により増強された。そこでBMP2シグナルとCbfa1の相互関係を検索した結果、BMP2シグナル分子Smad1およびSmad5がCbfa1と結合し、Cbfa1の転写活性を促進することが明らかとなった。また未分化間葉系細胞におけるCbfa1の発現は、Smadを介するシグナルにより制御されていることが見出された。以上の結果から、BMP2はSmad1およびSmad5を活性化し、Cbfa1の発現と活性を制御していることが明らかとなった。
2.未分化間葉系細胞分化の脂肪細胞におけるBMP2シグナルとPPARγの相互作用
未分化間葉系細胞に脂肪分化の制御に深く関わるPPARγを過剰発現させると、脂肪細胞分化が誘導され、BMP2によりPPARγの作用は促進された。BMP2は、p38キナーゼを活性化させた。p38キナーゼ阻害剤あるいはp38の特異的キナーゼであるMKK6のdominant negativeを過剰発現させると、このBMP2の効果は抑制された。従って、BMP2はp38キナーゼを介して、PPARγの活性化を促進させていることが明らかとなった。
3.骨芽細胞および脂肪細胞分化におけるCbfa1およびPPARγの相互役割
Cbfa1を過剰発現させると、PPARγの転写活性が阻害され、さらにBMP2による脂肪細胞誘導作用が著しく阻害された。一方、PPARγを未分化間葉系細胞に過剰発現させると、BMP2誘導性骨芽細胞分化が抑制され、脂肪細胞への分化が選択的に促進された。従って、未分化間葉系細胞の分化方向の決定には、Cbfa1およびPPARγの両者が、拮抗的に作用していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Ji X et al: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentlation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Met. 18. 132-139 (2000)
• [Publications] Y Takaoka et al: "The pancreas : A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors."J Bone Miner Met. 18. 2-8 (2000)
• [Publications] Toshiyuki Yoneda et al: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone."J Orthop Sci. 5. 75-81 (2000)
• [Publications] Michigami T et al: "Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 andα4β1 integrin enhances production of osteoclast-stimulating activity in culture"Blood. 96. 1953-60 (2000)
• [Publications] Marzia M et al: "Decreased c-Src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol. 151. 311-20 (2000)
• [Publications] Lai CF et al: "Transforming Growth Factor-beta Up-regulates the beta 5 Integrin Subunit Expression via Sp1 and Smad Signaling."J Biol Chem. 275. 36400-36406 (2000)
• [Publications] Yoneda T et al: "A Bone-Seekin Clone Exhibits Different Biological Properties from the MDA-MB-231 Parental Human Breast Cancer Cells and a Brain-seeking Clone in Vivo and in Vitro"J Bone Miner Res. (印刷中). (2001)
• [Publications] 西村理行: "TGF-β"骨粗鬆症ナビゲーター. (印刷中). (2000)