上皮細胞増殖因子阻害剤、リベロマイシンAの全合成研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672082
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 清水 猛 理化学研究所, 有機合成化学研究室, 先任研究員 (80087569)
• Keywords: リベロマイシンA / 蛋白合成阻害剤 / 上皮増殖因子阻害剤 / 6,6-スピロケタール / 不斉全合成 / サクシニル化 / 超高圧反応 / Julia olefination

Research Abstract

上皮増殖因子(EGF-α)のシグナル伝達阻害剤として発見されたのがリベロマイシンA(1)である。1はまた原核細胞には作用せず、真核細胞に選択的な蛋白合成阻害剤としての活性も有している。1はaxial配置の18位水酸基にコハク酸が結合し、また19位にもaxial配置の不飽和カルボン酸を有する極めてユニークな構造を有している新規なポリケチド系抗生物質である。我々はすでにその三級サクシネート構築のために超高圧下における嵩高なアルコールのジカルボン酸モノエステルの合成法を開発し、またその基本骨格6,6-スピロケタールの立体選択的不斉合成に成功している。さらに、一昨年弱い活性を有する5,6-スピロケタール、リベロマイシンB(2)の全合成に成功した。今回、我々の開発した上記の方法を応用し強力な活性を有する1の全合成に世界で初めて成功した。
すなわち、6,6-スピロケタールの改良大量合成に成功し、かつ18および19位にaxial配置の置換基を有している天然型6,6-スピロケタールの選択的構築はMM2計算を有効に用いることにより成し遂げた。さらに、Horner-Emmons反応による立体選択的20位側鎖の構築およびJulia olefinationを鍵反応に用いる右側鎖の構築を行った後脱保護により1の全合成を完成した。なお、上記ジカルボン酸モノエステルの合成法を1の合成に応用できなかったが、新たにより強力なサクシニル化法を見出すことができた。

Research Products

• [Publications] Shimizu,T.,Masuda,T.,Hiramoto,K.,Nakata,T: "Total Synthesis of Reveromysin A"Organic Letters. 2 . 2153-2156 (2000)