内皮細胞フロントライン防衛酵素の機能低下に起因する病態の発症とその分子機構

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672113
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 足立 哲夫 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (40137063)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太崎 博美 産業医科大学, 医学部, 助教授 (60216950) ; 原 宏和 岐阜薬科大学, 薬学部, 研究助手 (30305495)
• Keywords: スーパーオキシドジスムターゼ / ホモシステイン / 内皮細胞 / ヘパラン硫酸プロテオグリカン / 動脈硬化

Research Abstract

近年、動脈硬化症や血栓症の危険因子としてホモシステインが注目されるようになり、その作用機序の一つとして血管内皮細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカン類の構造および機能への障害が考えられている。Extracellular-superoxide dismutase(EC-SOD)は血漿中の主な活性酸素消去酵素であり、血管腔内においては血漿中に存在する遊離型と内皮細胞表面に局在する結合型との間で形成される平衡状態を保って存在している。そのため、血管腔内でのEC-SODの存在様式は血管系における酸化ストレスおよびそれに起因する様々な病態を鋭敏に反映していると考えられる。そこで本研究では血管系でのEC-SODの存在様式に対するホモシステインの影響を明らかにすることを目的とした。その結果、(1)動脈硬化患者の血清中ホモシステイン濃度と血清中EC-SOD濃度との間には有意な相関性が認められた。(2)ヒト皮膚線維芽細胞におけるEC-SOD産生量は高濃度のホモシステイン処理によって有意に低下した。(3)培養血管内皮細胞へのEC-SOD結合量は低濃度のホモシステイン処理により有意に低下していた。(4)ヘパリン結合プレートに対するEC-SODの結合量もコントロール群に比べホモシステイン処理群では有意かつ濃度依存的に低下していた。以上の結果から、血漿中ホモシステイン濃度の上昇が内皮細胞表面に局在するヘパラン硫酸プロテオグリカン類の機能低下を招き、血管内皮細胞へのEC-SODの結合量を低下させ、血漿中EC-SOD濃度の上昇をもたらしていることが判明した。これにより、ホモシステインが内皮細胞表面の微小環境において発生する活性酸素に対する防御能の低下を招いている可能性が示唆された。このことは動脈硬化をはじめとする一連の血管病変の危険因子としてのホモシステインの作用機序の一つとして重要であると考えられた。

Research Products

• [Publications] Masayuki Yamamoto, et al.: "Effects of homocysteine on the binding of extracellular-superoxide dismutase to the endothelial cell surface"FEBS Letters. 486. 159-162 (2000)
• [Publications] Tetsuo Adachi, et al.: "Age-related Change of Plasma Extracellular-Superoxide Dismutase"Clin.Chim.Acta. 290. 169-178 (2000)
• [Publications] Tetsuo Adachi, et al.: "Plasma Extracellular-Superoxide Dismutase in Healthy Newborns and Infants/Children"Clin.Chim.Acta. 295. 203-205 (2000)
• [Publications] Hirokazu Hara, et al: "Inhibitory Effect of Nitric Oxide on the Induction of Cytochrome P450 3A4 mRNA by 1,25-Dihydroxyvitamin D_3 in Caco-2 cells"Free Radical Res.. 33. 279-285 (2000)
• [Publications] Harutaka Yamada, et al.: "Protective Role of Extracellular Superoxide Dismutase in Hemodialysis Patients"Nephron. 84. 218-223 (2000)
• [Publications] Michael C.Mahaney, et al.: "Plasma Levels of Extracellular Superoxide Dismutase in an Australian Population : Genetic Contribution to Normal Variation and Correlations with Plasma Nitric Oxide and Apolipoprotein A-I Levels"Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 20. 683-688 (2000)
• [Publications] David E.L.Wilcken, et al.: "Relationship between Homocysteine and Superoxide Dismutase in Homocystinuria : Possible Relevance to Cardiovascular Risk"Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 20. 1199-1202 (2000)
• [Publications] Eisuke Maehata, et al.: "Correlation between Oxidized LDL and Granulocyte Elastase in Patients with Diabetes Mellitus"Jap.J.Clin.Lab.Auto.. 25. 641-645 (2000)
• [Publications] Tetsuo Adachi, et al.: "Heparin-affinity of human extracellular-superoxide dismutase in the brain"Biol.Pharm.Bull.. 24. 191-193 (2001)
• [Publications] 山田晴生 ら: "Extracellular Superoxide Dismutase(EC-SOD)遺伝子変異が血液透析患者の予後に及ぼす影響"腎臓. 22. 220-223 (2000)
• [Publications] 三井規雅 ら: "小児における血清中O_2^-(スーパーオキシド)消去能の測定"全国自治体病院協議会雑誌. 39. 58-61 (2000)
• [Publications] 前畑英介 ら: "全自動化学発光免疫測定装置ケミルミADVIA Centaurにおけるインスリン測定試薬の検討:規定操作での精度評価とインスリン抵抗性指数(HOMA-R)レベル"医学と薬学. 44. 1069-1079 (2000)
• [Publications] 前畑英介 ら: "糖尿病性腎症の診断に有用な臨床検査"生体試料分析. 23. 401-408 (2000)
• [Publications] 足立哲夫 ら: "磁気共鳴と医学 Vol.11"桑原幹典,吉川敏一(日本医学館). 4 (2000)
• [Publications] 矢野正生 ら: "磁気共鳴と医学 Vol.11"桑原幹典,吉川敏一(日本医学館). 4 (2000)
• [Publications] Tetsuo Adachi: "Experimental Protocols for Reactive Oxygen and Nitrogen Species"Naoyuki Taniguchi,John M.C.Gutteridge (Oxford University Press). 5 (2000)
• [Publications] 足立哲夫 ら: "腎とフリーラジカル 第5集"青柳一正(東京医学社). 4 (2000)
• [Publications] 山田晴生 ら: "腎とフリーラジカル 第5集"青柳一正(東京医学社). 6 (2000)
• [Publications] 高宮登美 ら: "腎とフリーラジカル 第5集"青柳一正(東京医学社). 5 (2000)