2000 Fiscal Year Annual Research Report
結腸の吸収機能の薬物動態学的及び細胞生物学的解析:経口徐放剤設計の最適化のために
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12672155
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
湯浅 博昭 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (20191471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 勝央 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (50315892)
林 弥生 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (00117847)
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| Keywords | 結腸 / 吸収 / 初回通過代謝 / 薬物動態学 / 細胞生物学 / 徐放剤 / リボフラビン / ニフェジピン |
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| Research Abstract |
ラット腸管のin situ閉鎖ループからのリボフラビンの吸収は,結腸および小腸の両部位において顕著な濃度依存性を示し,担体輸送の関与が示唆された.また,受動輸送に比べて担体輸送の寄与が大きいとみられる低濃度域において,結腸の輸送系は空腸の輸送系に匹敵する輸送効率を示した.摘出反転腸管においても,結腸でのリボフラビン輸送には同等の担体輸送の関与が確認され,さらに,小腸の輸送系と同様のNa^+依存性が認められた.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,各種薬物による阻害実験の結果は両部位でほぼ同様であり,基質特異性に大きな差異はないと考えられる.興味深いことに,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジンがリボフラビン輸送を競合的に阻害することが見出された.また,やはり三環型構造を持つメチレンブルーも顕著な阻害効果を示した.以上より,結腸のリボフラビン担体輸送系は小腸の輸送系に類似した輸送特性を有する能動輸送系であり,種々の三環型構造の薬物の輸送に関わる可能性が高いと考えられる.三環型ないしは類似の構造に限定され得るが,リボフラビン輸送系に適合する分子設計により,小腸だけでなく結腸を含む広範囲で同等に良好な吸収性を示す薬物を設計することが可能になると期待される.現在,リボフラビンと同じく水溶性ビタミンの一つであるビオチンについても,結腸での吸収における輸送担体の関与の可能性を探っている.
結腸のP450量が小腸に比べて低いとする文献情報とは対応せず,P450(CYP3A)によって代謝されるニフェジピンが両部位においてほぼ同等の初回通過代謝を受けることがラットにおいて示唆された.CYP3A量および活性と初回通過代謝による抽出率との関係についての定量的モデル解析等による検討を進めている.
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