結腸の吸収機能の薬物動態学的及び細胞生物学的解析:経口徐放剤設計の最適化のために

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672155
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 湯浅 博昭 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (20191471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 勝央 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (50315892) ; 林 弥生 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (00117847)
• Keywords: 結腸 / 小腸 / 吸収 / 担体輸送 / 初回通過代謝 / 除放剤 / リボフラビン / ニフェジピン

Research Abstract

ラットの摘出反転腸管を用いた実験により,結腸でのリボフラビン輸送に小腸の輸送系と同様のNa^+依存性の担体輸送系が関与することが明らかとなった.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,結腸の輸送系は小腸の輸送系に匹敵する高い活性を示した.また,各種薬物による阻害実験の結果は両部位でほぼ同様であり,基質特異性に大きな差異はないと考えられる.興味深いことに,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジンがリボフラビン輸送を競合的に阻害することが見出され,リボフラビン輸送系が種々の三環型構造の薬物の輸送に関わる可能性が示唆された.小腸での存在が知られているD-グルコース,胆汁酸,アスコルビン酸,マルチビタミンの各輸送系についても結腸における輸送系の探索を試みたが,リボフラビン輸送系のように高い輸送活性を示す例は見出されず,リボフラビン輸送系の特殊性が際立つ結果となった.三環型ないしは類似の構造に限定され得るが,リボフラビン輸送系に適合する分子設計が小腸だけでなく結腸を含む広範囲で同等に良好な吸収性を示す薬物を創り出すことに役立つものと期待される.
ラット小腸一回灌流実験により,P450(CYP3A)によって代謝されるニフェジピンが腸管腔から腸管膜静脈血中に至る過程で有意な初回通過代謝を受けることが明らかとなった.また,結腸内および小腸内投与後のニフェジピンの循環血漿中濃度データの薬物速度論解析により,ニフェジピンが両部位においてほぼ同等の初回通過代謝を受けることが示唆された.結腸でのP450量が小腸でのP450量に比べて小さいという文献情報を踏まえ,CYP3A量および活性と初回通過代謝による抽出率との関係についての定量的モデル解析等による検討を進めている.

Research Products

• [Publications] Tomei et al.: "Transport functions of riboflavin carriers in the rat small intestine and colon : roles in drug absorption"Drug Delivery. 8・3. 119-124 (2001)
• [Publications] 岩尾岳洋 他: "ラット小腸におけるnifedipineの初回通過代謝の評価"薬物動態. 16・Suppl. S190 (2001)