砒素発癌における皮膚および肺組織特異性―発癌標的組織での活性酸素生成機構―

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672178
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 山中 健三 日本大学, 薬学部, 助教授 (50182572)
• Keywords: 8-oxodG / oxidative stress / dimethylarsinic acid / arsenic / carcinogenesis

Research Abstract

ジメチルヒ素の代謝過程において生成するフリーラジカルによる遺伝子の酸化的損傷誘発の可能性を明らかにすることを目的とし、代表的なDNAの酸化的損傷のマーカーである8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxodG)の生成を指標にして、DMAを投与したマウス各組織での酸化的損傷の誘発を検討した。さらに、無機ヒ素またはDMA投与によるマウス尿中8-oxodG量を測定し、両ヒ素化合物の酸化的損傷誘発の有無を比較検討した。
急性量DMA(720mg/kg)をddY系マウスに単回経口投与した結果、尿中8-oxodG量は9時間まで時間依存的に増加し、さらに低用量DMA(10-100mg/kg)を単回経口投与した場合においても、9時間後の尿中8-oxodG量の用量依存的な増加が観察された。一方、亜ヒ酸ならびにDMAをヒ素量として同量(11.5mg/kg)、それぞれマウスに単回経口投与した結果、DMA投与群においてのみ尿中8-oxodG量の有意な増加が観察された。
一方、ddY系マウスおよびhairlessマウスに4週間または2週間、それぞれ400 ppm DMAを飲水投与した結果、ヒ素発癌の標的組織である皮膚、肺、肝ならびに膀胱において8-oxodG量の増加が認められた。一方、急性量DMA(720mg/kg)をddY系マウスに単回経口投与した結果、飲水投与の場合と同様にヒ素発癌標的組織である肺、肝および膀胱組織での8-oxodG生成量の増加が認められた。以上、ヒ素発癌マウス実験モデルにおける肺、肝、膀胱、皮膚組織中の8-oxodG量の増加を示す今回の結果から、ヒ素発癌過程、特にpromotion過程でのフリーラジカル生成の関与が推定された。また、この酸化的損傷は無機ヒ素よりもジメチルヒ素に起因するものと考えられることから、無機ヒ素のメチル化代謝物がヒ素発癌過程において、重要な役割を演じている可能性が推定された。

Research Products

• [Publications] 山中 健三 ら 他5名: "Oral exposure of dimethylarsinic acid, a main metabolite of inorganic arsenics, in mice leads to an increase in 8-oxo-2'-deoxyguanosine level, specifically in the target organs for arsenic carcinogenesis"Biochemical and Biophysical Research Communications. 287. 66-70 (2001)