脊髄内タキキニン受容体拮抗作用とオピオイド作用を併せ持つ新規鎮痛薬の創製

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12672235
• Research Institution: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 櫻田 司 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (80124907)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 櫻田 誓 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (30279244)
• Keywords: サブスタンスP / 脊髄クモ膜下腔内投与 / 疼痛関連行動 / NK_1受容体拮抗薬 / オピオイド作用

Research Abstract

脊髄内タキキニンNK_1受容体拮抗薬はある程度の鎮痛作用を示すが、単独投与では十分な効果を期待することができない。しかし、オピオイド受容体アゴニスト活性を併せ持つことにより鎮痛作用の増強を見込むことができる。そこで、NK_1受容体拮抗作用とオピオイド活性の両作用を持つ可能性のある化合物について、マウスを用いて行動薬理学的に検討した。
1)サブスタンスP誘発性疼痛関連行動に対するセンダイド(Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-MetNH_2)の効果
サブスタンス P(100pmol)を脊髄クモ膜下腔内(i.t.)へ投与すると、投与直後より疼痛関連行動(scratching,biting,licking)が認められた。センダイド(0.0625-1.0pmol)のi.t.投与は用量依存的にサブスタンス P誘発性疼痛関連行動を抑制し、そのED_<50>値は0.3pmolであった。オピオイド受容体拮抗薬のナロキソン(0.5-4.0mg/kg)はセンダイド1.0pmol投与による抑制効果に対し無影響であった。
2)サブスタンスP誘発性疼痛関連行動に対する〔D-Arg^7〕センダイド(Tyr-D-Arg-Phe-D-His-Leu-MetNH_2)の効果
〔D-Arg^7〕センダイド(31.25〜500fmol)のi.t.投与はサブスタンスPによる疼痛関連行動を用量依存的に抑制し、そのED_<50>値は115.5fmolであった。〔D-Arg^7〕センダイド125fmol投与による抑制効果は、ナロキソン1.0mg/kgおよび2.0mg/kgにより拮抗されなかったが、4.0mg/kgは有意な拮抗作用を示した。
以上の結果より、〔D-Arg^7〕センダイドは脊髄内においてタキキニンNK_1受容体拮抗作用とオピオイド受容体に対するアゴニスト作用を有するものと思われる。