Notchとβ-アミロイド前駆体蛋白質を切断するプロテアーゼ遺伝子の遺伝的検索

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12680703
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 松野 健治 東京理科大学, 基礎工学部, 助教授 (60318227)
• Keywords: Notch / β-アミロイド前駆体蛋白質 / アルツハイマー病 / presenilin / ショウジョウバエ / 遺伝的スクリーン / プロテアーゼ / 細胞情報伝達

Research Abstract

Notch受容体(Notch)を介する情報伝達系(Notch情報伝達系)は、細胞間の直接的接触による情報伝達に機能しており、多様な細胞運命の決定を制御している。Notchは、1回貫通型膜タンパク質である。Notchの活性化がおこると、Notchが膜貫通ドメイン内で切断され、Notchの細胞内ドメインが細胞膜から遊離して細胞核に移動することで、情報が伝達される。Notch活性化にともなう切断で機能するプロテアーゼは、家族性アルツハイマーの原因遺伝子の産物であるβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP)を切断するγ-secretase(分子レベルの実体は明らかでない)と同一であると推定されている。γ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体を同定し、同遺伝子をクローン化できれば、切断やその調節機構も含めたNotchの活性化機構が明らかにできるはずである。本研究計画は、ショウジョウバエを用いて、このγ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体を、表現型を指標とて、検索・同定することを目標としている。
我々は、γ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体では、Notchの活性化がおこらないために、Notch突然変異に特徴的な表現型であるneurogenic表現型(神経芽細胞の過形成)が観察されると考え、neurogenic表現型を示す突然変異体に注目した。その結果、neuroticと命名した新規突然変異体は、その母性効果をのぞいたときにneurogenic表現型を示す、母性neurogeni遺伝子であることを明らかにできた。さらに、neurtic遺伝子は、Notch情報伝達に必須であることがわかった。現在、neuroticのクローン化をおこなっており、予測される遺伝子産物の構造から、Neuroticの機能が推測できると考えている。

Research Products

• [Publications] Matsuno, K.: "Involvement of proline-rich motif and RING-H2 finger of Deltex in the regulation of Notch signaling"Development. (印刷中). (2002)
• [Publications] Yamamoto N.: "Role of Deltex-1 as a transcriptional regulator downstream of the notch receptor"J.Biol.Chem.. 276. 45031-45040 (2001)
• [Publications] Kitagawa, M.: "Mastermind coordinates the nuclear form of Notch and a CSL protein to bind a transcriptional activator complex on target promoters"Mol.Cell.Biol.. 13. 4337-4346 (2001)
• [Publications] Kishi, N.: "Murin homologs of deltex define a novel gene family involved in vertebrate Notch signaling and neurogenesis"Int.J.Dev.Neurosci.. 19. 21-35 (2001)