イノシトールリン脂質3キナーゼに会合する新規シグナル分子p100の機能解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770170
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 井鍋 一則 関西医科大学, 医学部, 助手 (30309215)
• Keywords: BCR / PI3K / BCAP / アダプター分子 / ノックアウトマウス / ノックアウト細胞

Research Abstract

PI3Kは2つのサブユニットp85とp110サブユニットから構成されており、特にp85サブユニットのSH2ドメインは、シグナル伝達上、チロシンリン酸化されるタンパク質に結合し、非常に重要なドメインであることが知られている。従ってp85のSH2ドメイン及び抗チロシンリン酸化抗体に結合する蛋白質の単離を試みた。その中の一つの分子P100(BCAP)分子をクローニングし、この分子の機能解析を行った。この分子を特異的に欠損するB細胞をgene-targeting法により樹立し、機能障害が生じるかどうかを検討した。その結果、1)BCR依存性PI3K活性化にBCAPが重要な役割を担っていること、2)BCAP欠損細胞でも依然約1/3位のPI3K活性化が認められた。このことは、BCAP以外にもPI3K活性化を担っている分子がさらに存在することを示唆する。3)PI3K活性化が不十分なためと考えられるが、カルシウムシグナルも有意に減弱していた。4)PI3Kは細胞アポトーシス回避に重要な役割を担っていることが指摘されていたが、事実、PI3K活性化が不十分なためBCAP欠損細胞ではアポトーシスの増強が視察された。
更に、個体レベルでのBCAPの機能検索をBCAP knockout mouse作製することにより行った。その結果、BCAPはB2 B細胞の分化・B1細胞のdevelopmentに必須であることが明らかになった。

Research Products

• [Publications] Nadler, M.J.S.et al.: "LTRPC7 is a Mg-ATP-regulated divalent cation channel required for cell viability"Nature. 411. 590-595 (2001)
• [Publications] Inabe, K. et al.: "Tyrosine phosphorylation of B-cell adaptor for phosphoinositide 3-kinase is required for Akt activation in response to CD19 engagement"Blood. 99. 189-200 (2002)
• [Publications] Inabe, K. et al.: "Vav3 modulates B cell receptor responses by regulating phosphoinositide 3-kinase activation"J. Exp. Med.. 195. 189-200 (2002)
• [Publications] Inabe, K. et al.: "Bruton's tyrosine kinase regulates B cell antigen receptor-mediated JNK1 response through Rac1 and phospholipase C-γ2 activation"FEBS Letters. (in press). (2002)