加齢に伴うヒト子宮動脈内膜肥厚の発症・進展過程に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12770901
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 別府 正志 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助手 (10292963)
• Keywords: Asymmetric N^G, N^G-dimethyl-L-arginine / N^G-monomethyl-L-arginine / Endothelin-1 / Intima / media 比 / Nitric oxide / Cyclic GMP 産生 / 閉経 / ヒト子宮動脈

Research Abstract

内皮細胞の機能障害は粥状硬化の重要な機序の1つである。エストロゲン減少と粥状硬化の発症・進展とが密接に関連することが知られているが、各種実験の結果、エストロゲン以外にも粥状硬化の発症・進展に関与する因子が予想された。内皮細胞由来のNOは、血小板の粘着・凝集抑制作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用を有する。内皮細胞除去後の再生内皮細胞におけるNO産生・放出能が障害されると内膜肥厚が惹起されること、再生内皮細胞中にNOS阻害物質が蓄積しNO産生が低下すると内膜肥厚が惹起されること、また、NO産生低下に伴う血管壁中ET-1の増加が内膜肥厚の発症・進展と関連することについても実験動物を用いてすでに明かにしてきたが、ヒトの血管における肥厚性血管病変の発症・進展に内因性NOS阻害物質やET-1が関与・するか否かは不明であった。
今回、閉経期ヒト子宮動脈における内皮細胞のNOの産生能・L-NMMA・ADMA濃度及び.血管壁含有ET-1、そして内膜肥厚の程度(I/M比)について実験した。basal cGMP値による試験的分類により、16本の血管を8本ずつgroup IとIIに分けることができた。cGMPのnet production(pmol/mg protein)は、group II(1.7±0.7)に比しgroup I(1.8±1.7)では有意に高かった。L-NMMA及びADMAの濃度の和とET-4含有量はgmup IIにて有意に高かった。group Iの全ての標本は組織学的に正常で(I/M比=14.7±1.1%)あり、一方group IIでは中等度ないし高度の内膜肥厚が認められた(I/M比34.8±3.8%)。さらに、I/M比、L-NMMA+ADMA、ET-1値において(それぞれn=35)、これら3つのパラメータ間にはそれぞれ有意な正の相関が認められ、内膜肥厚の程度がL-NMMA+ADMAやET-1の上昇に従って増悪することが示唆された。これらの結果は、内皮細胞内内因性NOS阻害物質及び血管壁内ET-1が内膜肥厚の重要なマーカーとなりうることを示唆している。

Research Products

• [Publications] Masashi Beppu, et al.: "Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitors in Endothelial Cells, Endothelin-1 Within the Vessel Wall, and Intimal Hyperplasia in Perimenopausal Human Uterine Arteries"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39. 192-200 (2002)