内在性保護因子によるNO誘発ニューロン死の制御機構に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12771398
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• Keywords: 一酸化窒素 / ウシ胎仔血清 / グルタミン酸 / ニューロン死 / 神経保護因子 / 大脳皮質 / ジテルペン

Research Abstract

グルタミン酸およびNOなどのラジカルにより誘発されるニューロン死を制御する内在性新規神経保護活性物質の単離・同定およびその作用の解明を目的として、初代培養大脳皮質ニューロンを用いて以下の研究を行った。前年度までの研究により、ウシ胎仔血清のエチル抽出物に含まれる新規神経保護活性物質がスルホキシド基を含む特有の置換基を持つアチサン骨格の環状ジテルペンであり、分子量が382であることが明らかとなった。我々はこの化合物をセロフェンド酸と命名した。グルタミン酸神経毒性に対するセロフェンド酸の保護作用機序解明のために、セロフェンド酸のグルタミン酸受容体に対する作用、カルシウム流入によって引き起こされるニューロン死に対する作用について検討した。電気生理学的検討により、グルタミン酸受容体のサブタイプ特異的アゴニストであるNMDA、KA、AMPA誘発電流に対するセロフェンド酸の作用を検討した結果、短時間の前処置したセロフェンド酸は各グルタミン酸受容体アゴニスト誘発電流に影響を与えなかった。また、カルシウムイオノブォアであるイオノマイシンを用いた細胞内へのカルシウムの流入によって引き起こされるニューロン死に対してセロフェンド酸は保護作用を示した。今までにセロフェンド酸がNOドナーであるS-ニトロソシステインによって誘発されるニューロン死に対して保護作用を発現することを明らかにしていることと考え合わせると、セロフェンド酸はグルタミン酸受容体への作用は持たず、カルシウム流入以降に作用してNOを介するグルタミン酸神経毒性を抑制することが示唆された。

Research Products

• [Publications] Kihara, T. et al.: "α7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block a β-amyloid-induced neurotoxicity"J. Biol. Chem.. 276. 13541-13546 (2001)
• [Publications] Kume, T. et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99(5). 3288-3293 (2002)