2001 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子多型性に基づく心血管病患者の予後評価および治療薬の開発
| Project/Area Number |
12794012
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
永井 良三 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60207975)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 啓行 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60323573)
山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60251245)
前村 浩二 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90282649)
坂田 恒昭 塩野義製薬(株), 主管研究員
古谷 利夫 ファルマデザイン(株), 代表取締役社長
|
|---|
| Keywords | 心血管病 / 遺伝子マーカー / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / エクソン / プロモーター領域 / SNP / マトリクスメタロプロテアーゼ |
|---|
| Research Abstract |
本研究の目的は心血管病の発症・重症度と強く連関する遺伝子マーカーを同定することである。さらに遺伝子マーカーに関わる遺伝子の発現調節および遺伝子産物の機能を明らかにすることにより心血管病の発症機序、疾患感受性を遺伝子レベルで解明することが可能となる。
東大病院循環器内科で心臓カテーテル検査を施行した全患者を対象に臨床データの体系的収集を行うとともに文書にて承諾の得られた症例からゲノムサンプルを行い、平成13年度には1400例のファイリングが完了し、約700例からDNA採取を行った。
心疾患の発症・重症度を規定する遺伝子多型の特にエクソン、プロモーター領域の1塩基多型(SNP : Single Nucleotide Polymorphism)に着目し心疾患に関連する広範なSNPデータベースを既存の多数の遺伝子配列データベースを元に独自に作成した。これにより新規に同定されたSNPについてmutationの頻度を調べるとともに、common variantの場合には疾患感受性も含めて数100人単位でタイピングを行っている。また特に動脈硬化発症に関連性の深い遺伝子群についてプロモーター領域を含む遺伝子塩基配列を健常者と冠動脈狭窄症例各200例で決定し各種の多型性を同定した。これらのなかで動脈硬化や血管リモデリングに深く関与するマトリクスメタロプロテアーゼ-1および-3(MMP-1,MMP-3)のプロモーター多型(MMP1 1G/2G, MMP35A/6A)は互いに染色体で11q22に隣接して存在し強い連鎖不平衡が認められるが、MMP1 1G-MMP3 5Aハプロタイプが有意に心筋梗塞発症のリスク因子となることが明らかとなった。
さらに心疾患に関連が示唆される新たなSNPの解析を加えるとともに、すでに同定されたSNPに関してその機能解析を行うとともに臨床的意義について検討中である。
|
Research Products
(6 results)
-
[Publications] Morita H, Saito Y, Kurabayashi M, Nagai R.: "Diet-induced mild hyperhomocysteinemia and increased salt intake diminish vascular endothelial function in a synergistic manner"J Hypertens. 20. 55-62 (2002)
-
[Publications] Oh-hashi Y, Shindo T, Kurihara Y, Imai T, Wang Y, Morita H, Imai Y, Kayaba Y, Nishimatsu H, Suematsu Y, Hirata Y, Yazaki Y, Nagai R, Kuwaki T, Kurihara H.: "Elevated sympathetic nervous activity in mice deficient in alpha CGRP."Circ Res.. 89. 983-990 (2001)
-
[Publications] Shindo T, Kurihara Y, Nishimatsu H, Moriyama N, Kakoki M, Wang Y, Imai Y, Ebihara A, Kuwaki T, Ju KH, Minamino N, Kangawa K, Ishikawa T, Fukuda M, Akimoto Y, Kawakami H, Imai T, Morita H, Yazaki Y, Nagai R, Hirata Y, Kurihara H.: "Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene"Circulation. 104. 1964-1971 (2001)
-
[Publications] Kato N, Sugiyama T, Morita H, Kurihara H, Sato T, Yamori Y, Yazaki Y.: "Association analysis of beta(2)-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese"Hypertension. 37. 286-292 (2001)
-
[Publications] Itoh T, Kikuchi K, Odagawa Y, Takata S, Yano K, Okada S, Haneda N, Ogawa S, Nakano O, Kawahara Y, Kasai H, Nakayama T, Fukutomi T, Sakurada H, Shimizu A, Yazaki Y, Nagai R, Nakamura Y, Tanaka T.: "Correlation of genetic etiology with response to b-adrenergic blockade among symptomatic patients with familial long-QT syndrome"J Hum Genet. 46. 38-40 (2001)
-
[Publications] Kuwasako K.Kitamura K.Ito K.Uemura T.Yanagita Y.Kato J.Sakata T.Eto T.: "The seven amino acids of human RAMP2 (86) and RAMP3 (59) are critical for agonist binding to human adrenomedullin receptors"J Biol Chem. 276. 49459-49465 (2001)
