精神分裂病の分子病因に関する小脳モジュール構造解析からのアプローチ

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12877150
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 服巻 保幸 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90128083)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩城 明子 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (30253454)
• Keywords: 精神分裂病 / 小脳 / メタンフェタミン / Zebrin band / c-fos / amphiphysin / 関連解析 / SNP

Research Abstract

1)小脳のPurkinje細胞は特異的にZebrin(Aldolase C, Aldoc)抗体で矢状ストライプ(Zebrin band)に染色され、これが概能的なモジュール構造と推測されている。先に精神分裂病様症状を引き起こす覚醒剤メタンフェタミン(MAP)投与で誘導される小脳虫部でのc-fos mRNAシグナルが、反復投与により減少する領域としない領域とに分けられることを見出した。MAP投与によるc-fos mRNAとZebrin bandとの関係を見るために、MAP投与後のAldoc mRNAのストライプの挙動をNIH Imageを用いて計測した。その結果c-fos mRNA減少領域ではAldoc mRNAストライプ数が増加し、非減少領域ではストライプ数が減少していることが分かった。細分化の強いところでは、正中からのストライプの相対位置が外側に移動した。また、我々はc-fos mRNAの発現がPurkinje細胞と頼粒細胞で観察されることから、反復MAP投与により観察された概能的なモジュール構造の選択的な細分化と移動は、両細胞の神経活動の変化に依存して生じるものと結論した。
2)昨年度MAPの慢性投与により、シナプス小胞のリサイクリングに関与するamphiphysin I遺伝子の発現が上昇する事を報告した。そこで今回amphiphysin I遺伝子を精神分裂病の候補遺伝子として関連解析を行った。遺伝子の全長約250kbをカバーする7つのSNPを約50kbの間隔でdbSNPから選択し(平均hetrozygosity 34.3%)、日本人精神分裂病罹患群100検体、及び健常群100検体を用いて各SNPのタイピングを行った。その結果、各SNPの両群間での遺伝子型頻度やアレル頻度には有意な差は認められなかった。またSNPよるハプロタイプを構築し連鎖不平百解析を行ったが有意な差は認められなかった。
3)MAP投与ラットの小脳試料につきdiffcrcmtial displayを用いてUbe1xを単離し、in situ hybridizationでMAP投与前後の発現変化を確認した。

Research Products

• [Publications] Joo, A.et al.: "Structure and polymorphisms of the human metabotropic glutamate receptor type gene(GRM2): association with schizophrenia"Molecular Psychiatry. 6. 186-192 (2001)
• [Publications] Mitsuyasu, H. et al.: "Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene(DRD4)with schizophrenia and personality traits"Journal of Human Genetics. 46. 26-31 (2001)
• [Publications] Shibata, H. et al.: "Association study of polymorphisms in the coding region of the GluR5 kainate receptor gene(GRIK1)with schizophrenia"Psychiatric Genetics. 11. 139-144 (2001)
• [Publications] Sadamitsu, C. et al.: "Heat shock factor 2 is involved in the upregulation of αB-crystallin by high extracellular potassium"Journal of Biochemistry. 129. 813-820 (2001)
• [Publications] Nakagawa, M. et al.: "Association of HSPB2, a member of the small heat shock protein family, with mitochondria"Experimental Cell Research. 271. 161-168 (2001)
• [Publications] Tani, A. et al.: "Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 gene(GRIN1): implications for schizophrenia"Schizophrenia Research. (印刷中).
• [Publications] 澤田 康文編 担当分 柴田 弘紀, 服巻保幸: "薬物動態・作用と遺伝子多型 担当分 未知遺伝子多型の検索法"医薬ジャーナル社(担当分13ページ). 457 (2001)