HDAC2選択的阻害薬の創製

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12F02418
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科, 教授
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): PENG Zhan 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科, 外国人特別研究員
• Keywords: クリックケミストリー / ヒストン脱アセチル化酵素 / HDAC2 / がん / 神経変性疾患 / トリアゾール / 阻害薬 / 分子設計

Research Abstract

クリックケミストリーとは、簡単かつ短時間に複数の化合物を結合させる反応を利用して、新たな機能性分子を作り出す手法である。中でも銅触媒を利用したアジド-アルキン付加環化反応(CuAAC)によるanti-(1,4)-トリアゾール形成反応がクリックケミストリーの代表である。本研究では、クリックケミストリーを用いて、がんおよび神経変性疾患の治療を目指したヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC2)選択的阻害薬を創製し、それらの治療薬としての可能性を確かめる。
これまでに当研究室で見出されたHDAC阻害薬の構造を基に、2つのアルキン体を設計した。設計したアルキン化合物の合成ルートを考案し、目的の2化合物を合成した。さらに、既知のHDAC阻害薬とHDAC2のドッキングモデルを化学計算ソフトウェアMolegro Virtual Dockerを用いて作成し、その構造を基に、アジド体を20化合物設計した。設計したアジド化合物の合成ルートを考案し、目的の20化合物全てを合成した。また、比較対照化合物として、HDAC1/2選択的阻害薬、HDAC2/3選択的阻害薬も合成した。
合成したアルキン体とアジド体は、平成25年度に行う予定の銅触媒アルキン-アジド環化付加反応を用いたトリアゾールライブラリーの作製に用いる予定である。トリアゾールライブラリーが作成できたら、Promega社のHDACアッセイキットを用いてスクリーニングを行うことにより、HDAC2選択的阻害薬の探索を試みる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた通り、アジド体とアルキン体を分子設計し、合成することが出来た。

Strategy for Future Research Activity

ここまで、予定通り順調に研究が進展している。平成25年度も、予定通り、HDAC阻害薬候補化合物ライブラリーを作製し、HDAC阻害活性評価を行う。