Munc18－1異常によるてんかん発症メカニズムの解明

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12F02513
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 山川 和弘 独立行政法人理化学研究所, 神経遺伝研究チーム, チームリーダー
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MALINTAN Nancy T 独立行政法人理化学研究所, 神経遺伝研究チーム, 外国人特別研究員
• Keywords: てんかん / 大田原症候群 / 原因遺伝子 / MUNC18 / STXBP1

Research Abstract

Munc18-1はsyntaxin-1に結合し、その膜への輸送を制御している。Munc18-1の欠損はsyntaxin-1の膜移送を阻害し、シナプス小胞の膜への融合そのものの阻害につながり、これが大田原症候群発症の背景にあると考えられる。しかしながら、Munc18-1の詳細な組織内分布や神経細胞種(興奮性、抑制性、さらにはそのサブクラス)における分布やその態様など、その詳細は未だ明らかではなく、更には、何故Munc18-1の機能異常が重篤な難治てんかんを引き起こすのかは全く不明である。本研究では、これらMunc18-1の分布や態様について、野生型マウスおよびMunc18-1欠損マウスを用いて詳細に解析し、また、疾患変異がMunc18-1タンパクにどのような機能異常をもたらし、それが何故てんかん発症に至るのかを培養細胞系およびマウスモデルにおいて探る。これらの研究は、シナプス伝達の分子メカニズムの更なる基礎的理解に役立つばかりでなく、てんかん発症の分子メカニズムの理解と新規治療法の開発に繋がるものであり、その意義は非常に大きい。最近では、STXBPIの変異は大田原症候群の患者ばかりでなく、その周辺群にも広く見いだされつつあり、更には自閉症の候補遺伝子の一つとしても取り上げられている(Naeale et al. Nature 2012 Apr 4,doi : 10.1038/nature11011.[Epub ahead of print]など)。本研究は更に広い範囲の疾患の理解にも繋がる事が期待されるものである。本年度はMunc-18蛋白の脳内分布をマウスにおいて詳細に調べ、興奮性神経細胞、抑制性神経細胞およびそれらのサブタイプにおける分布などを明らかにした。また、大田原症候群の患者で同定された変異を導入したMunc-18蛋白を作成した。更にMunc18-1欠損マウスを導入した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はMunc-18蛋白の脳内分布をマウスにおいて詳細に調べ、興奮性神経細胞、抑制性神経細胞およびそれらのサブタイプにおける分布などを明らかにした。また、大田原症候群の患者で同定された変異を導入したMunc-18蛋白を作成した。更にMunc18-1欠損マウスを導入した。

Strategy for Future Research Activity

導入できたMunc18-1欠損マウス(コンディッショナル)を利用し、細胞種特異的除去や電気生理学的手法などによりてんかん発症メカニズムを明らかにして行く。