2012 Fiscal Year Annual Research Report
精神疾患におけるセロトニン－シグマ1受容体相互作用の創薬的意義に関する研究
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12J00473
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
平松 直樹 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Keywords | 5-HT_<1A>受容体 / シグマ1受容体 / ドパミン神経系 / 神経ステロイド / in vivo脳微小透析法 |
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| Research Abstract |
申請者はこれまでに、精神疾患と密接に関連している前頭葉ドパミン(DA)遊離が、うつ病などの神経ステロイドが低下した病態においてセロトニン(5-HT)受容体一シグマ1受容体のシグナル間相互作用により調節される可能性を見出してきた。本研究では、このDA遊離増強作用に関与する神経ステロイド、ならびに5-HT受容体サブタイプを同定し、また実際に精神疾患病態モデルを用いた行動薬理学的、神経化学的解析から、5-HT-シグマ1受容体相互作用によるDA遊離増強の創薬的意義を明らかにすることを目的に検討を行った。
当該年度はまず、in vivo脳微小透析法を用いて5-HT-シグマ1受容体相互作用に関与する5-HT受容体サブタイプについて追究した。その結果、末梢の神経ステロイドが低下した状態下での5-HT-シグマ1受容体相互作用によるDA遊離増強は、5-HT_<1A>受容体アンタゴニストであるWAY100635により抑制されたが、5-HT_2受容体アンタゴニストや5-HT_3受容体アンタゴニスト、あるいは5-HT_7受容体アンタゴニストによっては抑制されなかった。また神経ステロイド低下状態では、5-HT_<1A>受容体アゴニストとシグマ1受容体アゴニストの併用により、DA遊離増強が認められた。これらの成績から、5-HT-シグマ1受容体相互作用には、5-HT_<1A>受容体の活性化が重要な役割を担うことが明らかとなった。
さらに、本相互作用に関与する神経ステロイドを追究するため、副腎、あるいは睾丸のいずれかを摘出したマウスを用い、5-HT_<1A>受容体、シグマ1受容体活性化の影響について検討した。その結果、5-HT_<1A>-シグマ1受容体相互作用によるDA遊離増強作用は、いずれのマウスでも認められなかった。本成績から、相互作用の発現には、副腎/睾丸の両臓器由来の神経ステロイドの低下が必要であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度に実施した研究により、神経ステロイド減少下における前頭葉DA遊離調節に5-HT_<1A>受容体が密接に関与していることが見出され、5-HT-シグマ1受容体相互作用の分子基盤の一端を明らかに出来たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当該年度の研究では、本相互作用の発現における神経ステロイドの役割の詳細を明らかにすることは出来なかった。そこで次年度以降では、GABAA受容体や核内受容体に対する作用など、各種神経ステロイドの機能に着目し、5-HT_<1A>A受容体一シグマ1受容体間相互作用に、神経ステロイドがどのように関わっているのか追究する。
また、相互作用の創薬的意義に関して、長期隔離飼育マウスなどの精神疾患病態モデルを用いた行動薬理学的、神経化学的解析を行い、5-HT_<1A>-シグマ1受容体相互作用によるDA遊離増強の創薬的意義を追究する。
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Research Products
(4 results)
