脳血管性認知症におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼの関与

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12J02730
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 外山 研介 熊本大学, 大学院・医学研究部, 特別研究員(DC2)
• Keywords: 認知症 / ASK1

Research Abstract

血管性認知症は、脳血管障害を原因とした慢性脳虚血による脳白質病変の進行が一因である。血管内皮機能障害の進展にASK1が重要な鍵分子となることを報告してきた我々は、慢性脳虚血を原因とした認知機能障害進展へのASK1分子の関与について検討を行っている。マウスの両側総頚動脈にマイクロコイルを巻きつけ、主に脳白質部を慢性脳低還流・虚血状態にすることで認知機能障害が生じる(BCAS術)。コントロールのC57BL/6J野生型マウスでは慢性脳虚血による認知機能障害、脳白質病変、グリア細胞の活性化、脳梁の白質部における血管内皮細胞で炎症系サイトカイン(TNFα)の活性化が認められたが、いずれの病的変化もASKIノックアウト(ASK1-/-)マウスでは認められなかった。野生型マウスの脳ではASK1と下流のシグナル分子であるp38が虚血時間に応じて活性化し、ASK1-/-マウスではp38の活性化が持続的に抑制されていた。P38は血液脳関門の構成ユニットの一つである脳血管内皮細胞で活性化していた。野生型マウスではBCAS術により接着因子の発現低下に伴う血液脳関門の破綻が認められたが、ASK1-/-マウスやp38阻害剤投与下では認められなかった。p38阻害剤を長期投与した場合、BCAS術後に野生型マウスで生じる認知機能障害、白質病変やグリア細胞の活性化はASK1-/-マウスと同様にいずれも有意に減弱していた。以上の結果から、慢性脳虚血による脳血管内皮細胞におけるASK1からp38へのシグナル伝達に端を発した血管内皮細胞間の接着因子減少による血液脳関門破綻が認知機能障害へ関連している可能性があることが分かってきた。また、心血管患者における認知機能障害の病態を解明するため、患者データを収集し、解析しているが、認知機能と心肺機能とに強い関連性があることも分かってきた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究実施計画に沿って実験を進める事ができたことで、研究実績の概要に記したように、ASK1とその下流のP38が脳虚血早期の血液脳関門の破綻に深く関わっていることがわかってきた。

Strategy for Future Research Activity

今後マウスから単離した脳血管内皮培養細胞を用いて、細胞間接着因子とASK1分子との関連性についてさらなる分子メカニズムを検証していくとともに、ASK1分子を標的とした治療戦略の開発についても検討する。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • Author(s): Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Nagayoshi, Y., Morihisa, K., Koyama, J., Kanazawa, H., Hoshiyama, T., Ogawa, H.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: (印刷中)
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.09.068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Response: Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • Author(s): Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Ogawa, H.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: (印刷中)
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.01.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination treatment of rosuvastatin or atorvastatin, with regular exercise improves arterial wall stiffness in patients with coronary artery disease (2012)
  • Author(s): Toyama, K., Sugiyama, S., Oka, H.,Iwasaki, Y., Sumida, H., Tanaka, T., Tayama, S., Jinnouchi, H., Ogawa, H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Pages: 41369
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress,and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats (2012)
  • Author(s): Sueta, D., Nakamura, T., Dong, Y. F., Kataoka, K., Koibuchi, N., Yamamoto, E., Toyama, K., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • Journal Title: Am J Hypertens Volume: 25 Pages: 704-710
  • DOI: 10.1038/ajh.2012.26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium channel blockers, more than diuretics, enhance vascular protective effectsof angiotensin receptor blockers in salt-loaded hypertensive rats (2012)
  • Author(s): Yamamoto, E., Kataoka, K., Dong, Y. F., Koibuchi, N., Toyama, K., Sueta, D., Katayama, T., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Pages: 39162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039162
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ASK1, via TNFα, Contributes to a Vicious Cycle of BBB-Breakdown and is Thereby a Novel Vascular Dementia Therapeutic Target Molecule (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、長谷川裕、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第77回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2013-03-15
• [Presentation] ASK1は血管性認知症における血液脳関門の破綻に関与する-血管性認知症の新しい治療標的分子- (2012)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、矢田健一郎、冨本秀和、光山勝慶
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • Place of Presentation: ハービスホール(大阪)
  • Year and Date: 2012-11-18
• [Presentation] ASK1 is Involved in Blood Brain Barrier Breakdown via Disruption ofEndothelial Tight Junctions Thereby Contributing to Vascular Dementi (2012)
  • Author(s): Kensuke Toyama, Nobutaka Koibuchi, Keiichiro Kataoka, Ken Uekawa, Daisuke Sueta, Tetsuji Katayama, Ma Ming Jie, Takashi Nakagawa, Hisao Ogawa, Shokei Kim-Mitsuyama
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2012
  • Place of Presentation: Los Angeles、California(USA)
  • Year and Date: 2012-11-06
• [Presentation] ASK1は血管性認知症の新しい治療ターゲット分子である:ASK-1 is a NewTherapeutic Target Molecule for Vascular Dementia (2012)
  • Author(s): 外山研介、片岡恵一郎、鯉渕信孝、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第35回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: ウェスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • Year and Date: 2012-09-22
• [Presentation] ASK1は血管性認知症における新しい治療ターゲット分子である (2012)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 第3回日本血管性認知障害研究会
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • Year and Date: 2012-09-08
• [Presentation] 心血管疾患患者の認知機能は心肺機能と密接に関わる (2012)
  • Author(s): 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • Organizer: 第18回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • Year and Date: 2012-07-15