2013 Fiscal Year Annual Research Report
2型糖尿病根治を目指したナノキャリアの病態解明への応用と新規治療システムの創製
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12J03549
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
山内 順 北海道大学, 大学院生命科学院, 特別研究員(DC2)
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| Keywords | ナノキャリア / 遣伝子発現 / 2型糖尿病 / 高トリグリセリド血症 |
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| Research Abstract |
本研究は、遺伝子送達ナノキャリアを用いた2型糖尿病時の核内転写因子制御により、新規治療システムを構築すると共に2型糖尿病の病態を解明することを目的としている。我々はこれまでの研究として、マウス肝蔵にて、遺伝子発現活性の上昇及び減少を可能とするキャリア開発の成功を報告している。一方、核内転写調節因子であるFoxO6は、低インスリン(絶食)状態では細胞核内に局在し、主に糖新生に関与する遺伝子の転写プログラムを活性化する。また、糖尿病の進行期に認められる高インスリン状態では、本遺伝子が過剰発現することが報告されている。我々はFoxO6に対するsiRNAをマウスに導入し、本遺伝子発現抑制を行ったところ、有意な標的遺伝子及び糖尿病関連遺伝子の発現抑制と、それに基づく糖尿病症状の改善を確認している。しかしながらどのようなメカニズムを介してFoxO6が糖尿病発症に関与しているかは未だ解明されていない。そこで我々は肥満や糖尿病の高血糖獲得の原因のひとつにVLDLTGが関与していることに着目した。インスリン抵抗性を有する肥満モデルマウスではVLDLTGの過剰分泌が認められること、及びFoxO6過剰発現マウスではFoxO6の異常亢進がVLDLTGの高値をもたらし、高トリグリセリド血症を獲得することを世界で初めて明らかとした。さらにこのFoxO6のVLDLTG分泌の促進は、HepG2細胞及びヒト初代肝臓細胞認められ、これらの経路はFoxO6がMTPプロモーターに結合してMTP分泌を促進すること、またMTP分泌はインスリンによってFoxO6のリン酸化を介して抑制されることを報告した。これらの研究はFoxO6が2型糖尿病発症に重要な分子であることを証明しており、そのシグナルメカニズムを明らかとした点で非常に有用である。
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| Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Research Products
(2 results)
