2012 Fiscal Year Annual Research Report
XVIVO systemを用いた肺移植後・閉塞性細気管支炎の予防的治療戦略の構築
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12J09690
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
齊藤 朋人 関西医科大学, 医学部, 特別研究員(DC2)
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| Keywords | 肺移植 / Toronto XVIVO system / Restrictive allograft syndrome / 閉塞性細気管支炎 / サイトカイン / DAMPs / S100蛋白 |
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| Research Abstract |
肺移植後・慢性移植肺機能不全は、主に閉塞性細気管支炎として知られていたが、急速に進行する病型:Restrictive Allograft Syndrome(RAS)が提唱され(Sato Metal,J Heart Lung Transplant 2011)、臨床・画像・病理学的特徴が閉塞性細気管支炎と異なることが判明した(Sato M,Saito T et al,J Heart Lung Transplant 2013/Ofek E,Saito T et al,Mod Pathology 2012)。主な研究実績は(1)-(3)の通りである。
(1)RAS 5例、閉塞性細気管支炎12例、肺移植後経過良好群13例を対象とし、気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン濃度を網羅的に定量解析した。IL-6/IL-10比、CXCL10/IL-10比はRASで閉塞性細気管支炎、経過良好群に比較し高値を示した。
(2)RAS 11例、閉塞性細気管支炎19例、肺移植後経過良好群25例を対象とし、気管支肺胞洗浄液中のDamage-associated molecular pattern molecules(DAMPs)のうち、S100family,High mobility group box-1 proteinを定量した。S100蛋白はRASで閉塞性細気管支炎、経過良好群に比較し有意に高値を示し、閉塞性細気管支炎でも経過良好群に比し有意に高値を示した。S100蛋白は両病型のバイオマーカーであるとともに病態形成に寄与している可能性が示唆された。
(3)109例を対象にした後ろ向き研究では、多変量解析の結果、移植前ドナー肺におけるIL-6 mRNA高発現が閉塞性細気管支炎の早期発症と関連していた。一方、RASとの関連は認められなかった。
一方、XVIVO system(体外肺灌流システム)を応用した移植肺へのIL-10遺伝子治療はIL-6 mRNA発現を抑制する事が確認されており(Cypel M et al,Sci Transl Med 2010)、同治療法が移植後・閉塞性細気管支炎の予防的治療となる可能性が示唆された。XVIVO systemによるIL-10遺伝子治療に関しては前臨床試験(ブタ動物実験系)で安全性が確認された(Machuca T,Saito T et al,International Society for Heart and Lung Transplantation,32nd annual meeting and scientific sessions,2012,Pragueにて発表)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的;(1)肺移植後の閉塞性細気管支炎・発症予測因子の特定、(2)発症予測因子の阻害による閉塞性細気管支炎発症予防効果の確認と有害事象の記録、(3)上記治療法のXVIVO実験系への応用可能性の検証のうち、(1)、(3)に関して計画通りの研究成果を上げている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、XVIVO systemを用いた慢性移植肺機能不全(閉塞性細気管支炎およびRestrictive allograft syndrome)の(1)更なるバイオマーカーの探索(摘出肺の解析等)、(2)バイオマーカー候補因子(S100,IL-6/IL-10等)の経時的変化の追跡、(3)XVIVO system(human)による治療・予防効果の推測、(4)マウス・ブタを用いた動物実験データの解析を行う。動物実験[上記(4)]の補完のために既に実施されているXVIVO症例を後ろ向きに解析し、その治療効果を評価する予定としている[上記(3)]。
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Research Products
(1 results)
