マクロファージ分化・活性化における新規アダプター分子BCAPの役割

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13016217
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 石合 正道 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (90298844)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 哲男 関西医科大学, 医学部, 助手 (90330208)
• Keywords: BCAP / マクロファージ / PI3K / アダプター分子 / シグナル伝達 / B細胞分化 / ノックアウトマウス

Research Abstract

免疫細胞の分化、増殖、細胞死といった一連の細胞現象は厳密に調節されたレセプターを介するシグナルによって誘導される。既に、PLC-γ2、P13Kノックアウトマウスの解析によりPLC-γ2、PI3Kを介する細胞内シグナルがB細胞の分化・機能発現に必須の役割を担っていることが明らかにされてきた。また、マクロファージも同様に、これらの経路が細胞増殖・機能発現に必須であることが示唆されている。
PLC-γ2、PI3Kがレセプターからどのような分子機序で活性化されるのかを明らかにする目的で、我々はこれらの経路を制御する新規アダプター分子BCAPを単離してきた。そこで、BCAPの機能を個体レベルで解析するために、我々はBCAP欠損マウスを遺伝子ターゲティング法によって樹立した。BCAPはB細胞、マクロファージ特異的に発現していた。BCAP欠損マウスの脾臓、リンパ節では、IgDhi IgMlo B細胞が野生型マウスに比べ著明に減少していた。また、腹腔内のCD5+B細胞は、ほぼ消失していた。血清IgM, IgG3は低下し、胸腺非依存性(TI-II)抗原に対する反応は減弱する一方、胸腺依存性(TD)抗原には正常に反応した。BCAP欠損B細胞は抗原刺激への反応が低下しており、レセプター刺激時のカルシウム動員も抑制されていた。以上により、BCAPはB細胞の分化およびTI-II反応に必須であることを明らかにした。
現在、BCAP欠損マウスを用いて、マクロファージの分化・機能解析を精力的に行っている。

Research Products

• [Publications] Goitsuka, R: "MIST functions through distinct domains in immunoreceptor signaling in the presence and absence of LAT"J. Biol. Chem.. 276. 36043-36050 (2001)
• [Publications] Watanabe, D.: "Four tyrosine residues in PLC-γ2, identified as Btk-dependent phosphorylation sites, are required for B cell antigen receptor-coupled calcium signaling"J. Biol. Chem.. 276. 38595-38601 (2001)
• [Publications] Inabe, K.: "Vav3 modulates B cell receptor responses by regulating phosphoinositide 3-kinase activation"J. Exp. Med.. 195. 189-200 (2002)
• [Publications] Kovesdi, D.: "Developmental differences in B cell receptor mediated signal transduction"Cell. Signal. (In press).
• [Publications] Yamazaki, T.: "Essential immunoregulatory role of BCAP in B cell development and function"J. Exp. Med.. (In press).