内分泌攪乱物質並びにその前駆物質の代謝変換とホルモン作用の修飾

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13027256
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 吉原 新一 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00037607)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067) ; 北村 繁幸 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057)
• Keywords: 内分泌撹乱物質 / エストロゲン活性 / 異物代謝 / 代謝的活性化 / ビスフェノールA / アルキルフェノール類 / ベンゾフェノン類 / 抗アンドロゲン活性

Research Abstract

外因性内分泌攪乱物質による生体影響評価に際しては、摂取後の体内での肝チトクロームP450(CYP)を始めとする異物代謝酵素による代謝変換に起因する化学構造の変化に伴うホルモン作用の変動(活性化や不活性化)を考慮する必要がある。しかしながら、現在までのところ報告者らのグループを除けば内分泌攪乱物質並びにその予備軍における内分泌攪乱作用の変動因子としての異物代謝に着目した系統的研究は余り見られない。そこで今回、異物代謝学的観点から内分泌攪乱物質及びその前駆物質による生体影響評価に資することを目指して、従来の成果を更に発展させるべく以下の諸課題について検討した。
1.BPAの活性代謝物MBPの生成機構の解明及び胎仔肝レベルにおける生成の可能性の検討
活性代謝物MBPはラットのみならずマウス、サル、ヒトの肝S9によっても生成された。またその生成は肝ミクロソーム中のCYPとサイトソールの50-70%硫安分画画分中の未知因子が関与するBPAのC-phenyl結合のラジカル解裂を伴うP-Isopropenylphenolラジカルの2量体化という異物代謝学的にも極めて興味深い特徴を示すことが示唆された。一方、胎仔肝レベルにおける生成の可能性については^3H-BPAを投与したカニクイサルの胎仔肝の提供を受け目下鋭意検討中である。
2.アルキルフェノール類の代謝変換とエストロゲン活性の変動
工業用Nonylphenolやtert-Octylphenolのエストロゲン活性はラット肝S9による代謝変換により、それらのエストロゲン活性は減弱されることが明らかとなった。
3.紫外線吸収剤ベンゾフェノン類の内分泌攪乱活性の構造活性相関並びに代謝変換が及ぼす影響
2,4,4'-Trihydroxybenzophenone,2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenone,2,3',4,4'-Tetrahydroxybenzophenoneなど4位に水酸基を有するものに特に強いエストロゲン活性並びに抗アンドロゲン活性が認められた。また、弱いエストロゲン活性しか示さない2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone(Benzo-phenone-3)はラット肝ミクロソームのCYPにより0-脱メチル化され2,4-Dihydroxybenzophenoneへと代謝変換を受けることによりエストロゲン活性の増強が認められた。

Research Products

• [Publications] S.Yoshihara et al.: "Potent Estrogenic Metabolites of Bisphenol A and Bisphenol B Formed by Rat Liver S9 Fraction : Their Structures and Estrogenic Potency."Toxicological Sciences. 78(1). 50-59 (2004)
• [Publications] S.Sanoh et al.: "Estrogenic Activity of Stilbene Derivatives."Journal of Health Science. 49(5). 359-367 (2003)
• [Publications] S.Kitamura et al.: "Metabolic Activation of Proestrogenic Diphenyl and Related Compounds by Rat Liver Microsomes."Journal of Health Science. 49(4). 298-310 (2003)
• [Publications] T.Fujimoto et al.: "Estrogenic Activity of an Environmental Pollutant, 2-Nitrofluorene, after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes."Biochemical and Biophysical Research Communications. 303. 419-426 (2003)
• [Publications] S.Kitamura et al.: "Antiandrogenic Activity and Metabolism of the Organophosphorous Pesticide Fenthion and Related Compounds."Environmental Health Perspectives. 111(4). 503-508 (2003)
• [Publications] S.Kitamura et al.: "Estrogenic Activity of Styrene Oligomers after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes."Environmental Health Perspectives. 111(3). 329-334 (2003)