2001 Fiscal Year Annual Research Report
Th1細胞分化とJAK、STATシグナル伝達機構の解析
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13037014
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 晃 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助手 (00281717)
三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
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| Keywords | インターロイキン-12 / STAT4 / Th1細胞 / JAKキナーゼ |
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| Research Abstract |
インターロイキン(IL)-12のシグナル伝達では、JAK2とTYK2がリン酸化され、次にSTAT4とSTAT3が活性化され、Th1細胞の分化が制御される。IL-12依存性に増殖するT細胞株は、JAK2阻害薬(AG490)で著明な増殖抑制を示し、一方TYK2阻害薬(A1)によりIFN-γ産生が抑制される。このことより、IL-12シグナルは、TYK2-STAT4を介するIFN-γ産生へのシグナルと、JAK2-STAT4を介する細胞増殖シグナルの二つの経路が予想される。そこで、JAK2、TYK2阻害薬の特異性について検討した。
結果:1)T細胞株の増殖は、AGとA1で抑制された。
2)AGはJAK2の、A1はTYK2のチロシンリン酸化を特異的に阻害した。
3)STAT4、STAT3のリン酸化は、いずれの阻害薬でも阻害された。
4)GST-IL-12Rβ2鎖に対するJAK2、STAT4の会合は、阻害薬の前処置により、軽度減少した。
5)AGやA1の前処置によって、STAT4、STAT3の核内移行は抑制された。
6)STAT4、STAT3のDNA結合能は、阻害薬の前処置により消失し、特異性は認められなかった。
結論:AGとA1は、特異的なJAKファミリーのリン酸化を阻害するが、STAT4とSTAT3に対しては、特異性が認められなかった。JAK2とTYK2はSTAT4,STAT3のリン酸化について、redundantである。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] A.Arai, Y.Nosaka, E.Kanda, K.Yamamoto, N.Miyasaka, O.Miura: "Rap1 is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in regulation of b1 integrin-mediated hematopoietic cell adhesion"J.Biol.Chem. 276. 10453-10462 (2001)
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[Publications] Y.Nosaka, A.Arai, E.Kanda, T.Akasaki, H.Sumimoto, N.Miyasaka, O.Miura: "Rac is activated by tumor necrosis factor alpha and is involved inactivation of Erk"Biochem.Biophys.Res.Comm. 285. 675-679 (2001)
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[Publications] J.Nishio, M.Suzuki, N.Miyasaka, H.Kohsaka: "Clonal biases of peripheral CD8 T cell repertoire directly reflectlocal inflammation in polymyositis"J.Immunol. 167. 4051-4058 (2001)
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[Publications] Y.Nonomura H.Kohsaka, K.Nasu, Y.Terada, M.Ikeda, N.Miyasaka: "Suppression of arthritis by forced expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p21Cip1 gene into the joints"Int.Immunol. 13. 723-731 (2001)
