2002 Fiscal Year Annual Research Report
B細胞シグナル伝達系におけるKuの役割に関する研究
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13037015
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教授 (30239628)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野々山 恵章 防衛医科大学校, 教授
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| Keywords | Ku70 / 80 / TCF1 / HMG / CD95 / 転写調節 / degradation |
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| Research Abstract |
#1 Ku70/80とTCF1/LEFファミリータンパクの会合とその部位の同定
CD40細胞内領域でKu70/80と会合する部位のホモロジー検索から、Ku70/80がTCF1と会合することが明らかになった。TCF1はHigh Mobility Group (HMG)タンパクであるが、Sox11, HMG2などはKuと会合し、Sry, Sox4, Sox22などは会合しなかった。さらに結合部位を同定するため、Ku70を7つ、Ku80を8つの部位に分けてGSTとの融合タンパクを作成した。まずKu70が会合に関与していることが明らかになり、N末端とC末端の両方に会合部位があるらしいことがわかっている。
#2 Ku70/80とTCF1の会合の生理学的意義の検討
TCF1とβ-cateninで転写調節されるレポーター遺伝子アッセイ系を用いて、Kuの関与を検討したところ、dominant negative (DN) Ku80は転写を抑制し、Ku70/80がTCF1/β-catenin転写系に重要であることが明らかになった。
#3 Ku70/80によるCD95の発現調節の解析
CD95の5'UT領域におけるKu70/80の会合部位を検討した。また5'UTをluciferase reporter gene systemに導入し、DN Kuの効果を検討し、その抑制効果を確認した。
#4 新規免疫抑制剤TautomycetinのKuに対する作用の解析
TautomycetinはT細胞特異的にアポトーシスを誘導するが、その際にKu70/80の分解を伴っていることを見出した。Ku70/80の分解はcaspaseカスケードによるものが少なくとも一部関与していることが判明している。
#5 Ku70/80欠損患者の探索
Ku70/80の変異によりB細胞 and/or T細胞異常をきたす疾患がないか、重症複合型免疫不全症患者を中心に検討を加えた。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Kimura-Oyoshi M, Nagata H, Kimura N, et al. (13名中10番目): "Preferential expansion of Vγ9-JγP/Vδ2-Jδ3 γδ T-cells in nasal γδ T-cell lymphoma and chronic active Epstein-Barr virus (EBV) infection"American Journal of Pathology. (in press). (2003)
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[Publications] Zhang Y, Nagata H, Ikeuchi T, et al. (11名中7番目): "Common cytological and cytogenetic features of Epstein-Barr virus (EBV)-positive natural killer (NK) cells and cell lines derived from patients with nasal T/NK-cell lymphomas, chronic active EBV infection, and hydroa vacciniforme-like eruptions"British Journal of Hematology. (in press). (2003)
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[Publications] Zhu Y, Nonoyama S, Morio T, Muramatsu M, Honjo T, Mizutani S: "Type two Hyper-IgM syndrome caused by mutation in activation induced cytidine deaminase"Journal of Medical and Dental Sciences. (in press). (2003)
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[Publications] Imai M, Mizutani S, Morio T: "Coordinated Regulation of the Promoter and Enhancer Regions of Human CD23 Gene by Signal Through IL-4R and CD4O, and the Role of Ku70/80 in the Enhancer Activity"Journal of Medical and Dental Sciences. (in press). (2003)
