IL-18によるTh2サイトカイン産生誘導機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13037034
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171)
• Keywords: IL-18 / IL-12 / IFN-γ / 好塩基球 / 肥満細胞 / IL-4 / IL-13 / アトピー性皮膚炎

Research Abstract

IL-18はIL-12と協力してT細胞、B細胞、NK細胞からIFN-γの産生を誘導する。ところが、IL-18は、IL-12の共存しない場合は、in vitroでIL-2と協力してT細胞からIL-4/IL-13の産生を、また、IL-3と協力して好塩基球と肥満細胞からIL-4/IL-13の産生を誘導する。今回の研究では、この様なIL-18によるTh2サイトカイン誘導に関して研究した。更にIL-18のアレルギー性炎症誘導機構についても検討した。IL-18(5μg)をBALB/c野生型とBALB/cバックのOVA特異的TCRトランスジェニックマウス(Tg)に連日投与した。野生型と同様にOVATgでもIgEの産生が誘導されていた。また、マウスの脾臓から得たCD4陽性T細胞ではIL-4とCD40Lの発現がIL-18投与群で上昇していた。しかし、CD4陽性T細胞を抗CD3抗体と抗CD28抗体で刺激しても、IL-4の産生能を認めなかった。IL-18投与直後から抗IL-4抗体を投与したところ、IgE産生は抑制された。また、抗CD4抗体処理を施したマウスにIL-18を投与しても、IgE産生は認めなかった。以上の結果からIL-18はin vivoでCD4陽性T細胞に作用してCD40LとIL-4の発現を増強してIgE産生を誘導することが明らかとなった。次に、皮膚にcaspase-1あるいはIL-18を過剰発現させたTgを作製し、IgE産生とアトピー性皮膚炎(AD)の発症を検討した。これらのマウスはSPFで飼育されているにも関わらず、高IgE血症を伴う著明なADを呈した。Caspase-1Tgからstat6を欠損させるとIgEは完全に抑制されたが、ADの症状は変化しなかった。ところが、このTgからIL-18を欠損させるとAD症状は消失した。IL-18はIgE非依存的にADを発症させることが証明された。

Research Products

• [Publications] Seki, E., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 selection from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β"J.Immunol.. 166. 2651-2657 (2001)
• [Publications] Naka, T., et al.: "SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling)-/SSI(STAT induced STAT Inhibitor)-1-defficient hepatic NKT cells participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-γ and TL-4 signaling in vivo"Immunity. 14. 535-545 (2001)
• [Publications] Itoi, H., et al.: "Fas ligand-induced caspase-1-dependent accumulation of interleukin (IL)-18 in mice with acute graft-versus-host disease"Blood. 98. 235-237 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga"Int.Arch.Allergy Immunol.. 125. 236-240 (2001)
• [Publications] Adachi, K., et al.: "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and Toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism"J.Immunol.. 167. 5928-5934 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annu.Rev.Immunol.. 19. 423-474 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Cytokine Therapeuticx in Infectious Diseases (Holland, S.M. eds.)"Lippincott Williams & Wilkins. 26 (2001)