IL-18によるTh2サイトカイン産生誘導機能の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13037034
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (40236914) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171)
• Keywords: アレルギー / IgE / IL-18 / NKT細胞 / CD40L / IL-4

Research Abstract

IL-18はIL-12と協力してT細胞、B細胞、NK細胞からIFN-γの産生を誘導する。ところが、IL-18は、IL-12の共存しない場合は、in vitroでIL-2と協力してT細胞からIL-4/IL-13の産生を、また、IL-3と協力して好塩基球と肥満細胞からIL-4/IL-13の産生を誘導する。今回の研究では、IL-18によるTh2サイトカイン/IgE誘導に関して研究した。IL-18(〜5μg)を野生型BALB/cとBALB/cバックのOVA特異的TCRトランスジェニックマウス(Tg)に連日投与した。野生型と同様にOVATgでもIL-18投与量依存的にIgEの産生が誘導された。また、IL-18投与マウスの脾臓から得たCD4^+T細胞はIL-4とCD40Lの発現を上昇していた。IL-18投与直後から抗IL-4抗体を投与したところ、IgE産生は抑制された。また、抗CD4抗体処理を施したマウスにIL-18を投与しても、IgEの産生は誘導されなかった。CD4^+T細胞はNK1.1を発現するNKT細胞と発現しないconventional CD4^+T細胞に分けられる。NKT細胞は構成的にIL-18Rを発現するが、conventional T細胞は発現していなかった。NKT細胞とconventional T細胞をin vitroでIL-2 and/or IL-18で刺激した。IL-2とIL-18で刺激を受けたNKT細胞のみ、強くCD40Lを発現し、IL-4を産生した。更にIL-2とIL-18で刺激されたNKT細胞は、B細胞を刺激して、IgEの産生を誘導した。また、IL-18をCD1欠損マウス(NKT細胞を欠損)あるいはClassII欠損マウス(conventional CD4^+T細胞を欠損)に投与するとIgE産生は誘導されなかった。ところが、classII KOマウスに野生型B6マウスのconventional CD4^+T細胞を移入した後、IL-18を投与するとIgE産生が誘導された。しかし、IL-4KOマウスのconventional CD4^+T細胞を移入した後、IL-18を投与してもIgE産生が誘導された。従って、NKT細胞とconventional CD4^+ T細胞の両者ともに必須であることが明らかとなった。但し、IL-18が標的となるのはNKT細胞で、IL-18で刺激を受けたNKT細胞がconventional CD4^+ T細胞に作用してB細胞からのIgE産生誘導を増強すると考えられる。

Research Products

• [Publications] Shimoda, K.: "Partial impairment of IL-12 and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)
• [Publications] Fujimori, Y.: "Short Communication : Increased expression of Interleukin-18 receptor on T lymphocytes in patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation"J. Interferon Cytokine Res.. 22. 751-754 (2002)
• [Publications] Konishi, H.: "IL-18 contributes to the spontaneous development of atopic dermatitis-like inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific pathogen-free conditions"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 99. 11340-11345 (2002)
• [Publications] Seki, E.: "Critical roles of MyD88-dependent proinflammatory cytokine release in early phase clearance of Listeria monocytogenes"J. Immunol.. 169. 3863-3868 (2002)
• [Publications] Nakamoto, Y.: "Prevention of hepatocellular carcinoma development associated with chronic hepatitis by anti-Fas ligand antibody therapy"J. Exp. Med.. 196. 1105-1111 (2002)
• [Publications] Nakagawa, R.: "SOCS-1 participates in negative regulation of LPS responses"Immunity. 17. 677-687 (2002)
• [Publications] 善本知広, 中西憲司: "免疫学コア講義(木本雅夫, 阪口薫雄, 山下優毅 編)"南山堂. 335 (2002)