2001 Fiscal Year Annual Research Report
痛み刺激受容体と受容体発現神経の可塑性に関する研究
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13041005
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
富永 真琴 三重大学, 医学部, 教授 (90260041)
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| Keywords | 痛み / カプサイシン受容体 / VR1 / リン酸化 / ATP / 脳 / P2Y_1受容体 / PKC |
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| Research Abstract |
神経因性疼痛を含む慢性疼痛における痛覚異常の発生には異なる神経可塑性が関与していると考えられており、感覚回路の可塑的変化、痛覚伝達物質の変化、受容体の変化等が明らかにされつつある。また、炎症性疼痛には感作物質等による痛み刺激受容体の制御機構が重要な役割を果たしている。痛み刺激受容体であるカプサイシン受容体(VR1)およびそれが発現する感覚神経の可塑的変化を検討してその機序を明らかにし、疼痛発生基盤の本質に迫りたい。
炎症関連メデイエイターの1つである細胞外ATPによるVR1機能の制御機構の解析を行い、細胞外ATPによってカプサイシン活性化、プロトン活性化電流は増大し、また、VR1の熱活性化湿度閾値が43度から35度に低下した。この増強作用には、Gqにcoupleする代謝型P2Y_1受容体が関わり、PKCの活性化を介していることが示された。この代謝型受容体とイオンチャネル型容体VR1の機能連関は全く新しい「疼痛発生システム」として注目される。さらに、PKC_εによってVR1が直接リン酸化されることを生化学的に証明し、リン酸化される2つのセリン残基を同定した。
神経細胞の細胞外環境の変化によって神経細胞に発現するVR1の活性化温度閾値が体温以下になりうることは、末梢神経以外の中枢神経系でもこの受容体が機能しうる可能性を示唆する。そこで、ラットを潅流固定後、脳・脊髄を陽性コントロールとしての後根神経節と同時包埋し、抗VR1抗体を用いて間接蛍光抗体法によって脳・脊髄におけるVR1の発現を検討した。脊髄においては深層にも陽性細胞を、また脳においては皮質を含めて広い範囲に陽性シグナルを観察した。In situ hybridization法、他のマーカーとの多重染色によって陽性神経細胞種の同定を進めるとともに、単離培養細胞での電気生理学的な実験からVR1陽性細胞の機能解析を進めている。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Tominaga M., Wada M., Masu M.: "Potentiation of capsaicin receptor activity by metabotropic ATP receptors as a possible mechanism for ATP-evoked pain and hyperalgesia"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 98. 6951-6956 (2001)
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[Publications] Itoh M., Takasaki I., Andoh T., Nojima H., Tominaga M., Kuraishi Y.: "Induction by carrageenan inflammation of prepronociceptin mRNA in VR1-immunoreactive neurons in rat dorsal root ganglia"Neurosciense Research. 40. 227-233 (2001)
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[Publications] Isoda H., Han J., Tominaga M., Maekawa T.: "Effects of capsaicin on human intestinal cell line Caco-2"Cytotechnology. 36. 156-161 (2001)
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[Publications] Yamanaka A., Tsujino N., Funahashi H., Honda K., Guan J.-L., Wang Q.-P., Tominaga M., Goto K., Shioda S., Sakurai T.: "Orexion Activate Histaminergic neurons via the Orexion2 Receptor"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 1237-1245 (2002)
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[Publications] Nunmazaki M., Tominaga T., Toyooka H., Tominaga M.: "Direct Phosphorylation of capsaicin receptor VR1 by PKC_ε and identification of two target serine residues"J. Biol. Chem.. (印刷中). (2002)
