ホメオスターシスと自己寛容に関わるT細胞補助刺激分子の機能解析とその人為的制御

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13140201
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋口 昌章 東京医科歯科大学, 歯学部付属病院, 助手
• Keywords: 補助シグナル分子 / T細胞 / 免疫応答 / 免疫寛容 / 抑制分子

Research Abstract

免疫寛容および免疫応答制御に関わるT細胞補助シグナル分子のうち、(1)PD-1:B7-H1/B7-DC経路と(2)GITR:GITRL経路に関しての昨年度からの研究を継続した。
(1)生体反応におけるPD-1および2つのリガンドB7-H1とB7-DCに対する阻害抗体を投与し、接触性過敏症,アレルギー喘息,移植,自己免疫疾患(NOD自己免疫性糖尿病,EAE, Lupus腎炎,炎症性腸疾患)、癌などのマウス疾患モデルにおける、これら分子の役割を検討した。その結果は、疾患により様々であったが、PD-1:B7-H1依存性の抑制とnonPD-1:B7-H1依存性の制御nonPD-1:B7-DC依存性の制御が認められた。この結果の違い関して、研究を進め反応に関与する局所リガンド分子発現制御の違いと,CD80/CD86などの他の補助シグナル分子発現との関連によることを示した。また、PD-1へのB7-H1とB7-DCの結合親和力の違いに関しても検討した。多様な結果が得られた理由として、PD-1以外の第2レセプターの存在が強く示唆され、現在新規レセプターの同定を試みている。(2)GITRに関しては、抗GITR抗体が制御性T細胞の抑制機能を解除することから、GITRは抑制機能に関与する分子と報告されていたが、本研究から、GITRは、conventional CD4^+T細胞およびCD25^+4^+T細胞の両者に対して、正の補助シグナルを伝達し、増殖・サイトカイン産生・細胞障害活性などのT細胞エフェクター機能の増強に働くことを新たに示した。特に、IL-10産生を強く増強させる点で、CD28補助シグナルとは異なる役割を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Ansari M J: "The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in Nonobese Diabetic (NOD) mice."J.Exp.Med.. 198. 63-69 (2003)
• [Publications] Shin T: "Cooperative B7-1/2 (CD80/CD86) and B7-DC (PD-L2) costimulation of CD4 T cells independent of the PD-1 receptor."J.Exp.Med.. 198. 31-38 (2003)
• [Publications] Pornpan Y: "Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1 (PD-1)."BBRC. 307. 672-677 (2003)
• [Publications] Tsushima F: "Involvement of Programmed Death-1-mediated Regulation in Murine Contact Hypersensitivity."Eur.J.Immunol. 33. 2773-2783 (2003)
• [Publications] Iwai H: "Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murine lupus nephritis."J.Immunol. 171. 2848-2854 (2003)
• [Publications] Kanai T: "Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation."J.Immunol. 171. 4156-4163 (2003)