制御性T細胞による免疫自己寛容維持機構の解析とその機能操作による自己免疫の修復

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13140203
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 坂口 志文 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (30280770)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 武司 京都大学, 再生医科学研究所, 助手 ; 中野 直子 東京理科大学, 生命科学研究所, 助教授 (90222166)
• Keywords: 免疫自己寛容 / 自己免疫病 / 制御性T細胞 / GITR / CTLA-4 / CD25

Research Abstract

自己に対する免疫不応答(免疫自己寛容)の導入・維持機構の解明は、自己免疫病の予防・治療のみならず、自己から発生した腫瘍細胞に対する効果的な免疫応答の惹起、さらには、移植臓器の長期生着をはかる上で重要である。最近、CD25^+CD4^+制御性T細胞による免疫制御が免疫自己寛容の成立・維持に積極的に関与しており、その異常が自己免疫病の直接的原因と成りうる可能性が明らかにされつつある。本年度、CD25^+CD4^+制御性T細胞上に発現し、抑制機能あるいはアナジー状態の導入・維持に関与する分子の検索・同定を試みた。CD25^+CD4^+制御性T細胞ラインでラットを免疫し、試験管内での抑制を中和するモノクローナル抗体を得た。この抗体が認識する分子について、その遺伝子を解析した結果、この分子はGITR(glucocorticoid-induced TNF receptor superfamily-related gene)であった。GITRは、胸腺、末梢のCD25^+CD4^+T細胞に強度に発現されている。試験管内で、抗体によるGITR分子のライゲーションを起こすと制御性T細胞による抑制が解除される。同様の結果は、生体内でも見られ、抗体投与により抑制が解除される結果として自己反応性T細胞の活性化・増殖が起こり、自己免疫病が惹起される。さらに、CD25^+CD4^+T細胞の除去のみならず、その抑制能の機能的操作により腫瘍免疫応答を惹起できることを示した。例えば、CD25^+CD4^+T細胞上に発現刷るCTLA-4分子を抗CTLA-4抗体によるブロックすれば、制御性T細胞の活性化をブロックでき、その結果として抑制が減弱する結果として、腫瘍反応性リンパ球を活性化できることを示した。現在、抗GITR抗体、および、抗CTLA-4抗体、抗CD25抗体の投与の併用により有効な腫瘍免疫を誘導できるか検討している。

Research Products

• [Publications] Takahashi, T.: "Immunalogic tolerance maintained by regulatory T cells"International Review of Cell Biology. (印刷中). (2002)
• [Publications] Shimizu, J.: "Stimulation of CD25^+CD4^+ regulatory T Cells through GITR breaks immunological selftolerance"Nature Immunolosy. 3. 135-142 (2002)
• [Publications] Sakaguchi, S.: "Immunologic tolerance maintained by CD25^+CD4^+ regulatory T cells : their common role in controlling anfoimmunity"Immunological Reviw. 182. 18-32 (2001)
• [Publications] Sakaguchi, S.: "Immunologic self-tolerance maintained by T cell-mediated control self-reactive T cells"Microbes and Intection. 3. 911-918 (2001)
• [Publications] Sakaguchi, S.: "Policing the regulators"Nature Immunolosy. 2. 283-284 (2001)
• [Publications] Kamanogoh, A.: "Increased T-cell cutoreactivity in the absence of CD40-CD40L interactions"Journal of Immunolosy. 166. 353-360 (2001)
• [Publications] Sakaguchi, S.(分担): "Clinical Immunology"Mosby(London). 11 (2001)