2003 Fiscal Year Annual Research Report

自己反応性B細胞の寛容破綻に関わる遺伝的機構とその制御

Research Project

Project/Area Number	13140205
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	広瀬幸子順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中村和裕順天堂大学, 医学部, 助手 (10327835)
Keywords	全身性エリテマトーデス / New Zealandマウス / 感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / FCγRIIB / LTK / PI3 kinase
Research Abstract	自己免疫疾患の発症には、免疫応答の調節に関わる複数の感受性遺伝子が関与している。抗体依存性自己免疫疾患における自己反応性B細胞の出現の原因を遺伝的に解析することで、二次的現象でなく、B細胞免疫寛容破綻の原因を捉えることができる。この目的のため、全身性エリテマトーデス(SLE)自然発症モデルマウス系を用いた遺伝的解析により、いくつかの遺伝子多型の関与を明らかにしてきた。特に第1染色体テロメアのFcgr2b遺伝子のプロモーター多型および第2染色体上のLtk遺伝子のkinase domain多型が、自己反応性B細胞の出現と活性化に働くことをin vivoならびにin vitroの系で明らかにした。 1.Fcgr2b遺伝子プロモーター領域多型:Fcgr2b遺伝子産物であるFcγRIIB1分子はB細胞上に発現するB細胞活性化抑制分子であり、SLE-proneマウス系には共通してFcgr2bプロモーター領域にいくつかの塩基欠損を伴う多型が存在することを発見した。この多型部位には、転写因子Ap-4結合部位が存在し、その欠損により活性化B細胞上のFcγRIIB1分子の発現レベルの抑制ならびにIgG抗体応答の亢進が引き起こされると考えられる。抗原提示細胞(APC)にはFcγRIIB2分子が発現しており、最近、APCの増殖・分化にFcγRIIB2分子が抑制的に働いていることを見出し、その原因を分子レベルで解析中である。 2.Ltk遺伝子kinase domain多型:Ltkは、主にB前駆細胞に発現している膜型PTKで、SLE-prone NZBマウスおよびヒトSLEの約8%の患者にkinase domainのp85結合領域近傍のアミノ酸置換を伴うSNPの存在を明らかにした。In vitroの解析から、これらは、kinase活性の増強、p85結合能の亢進を介してPI3K経路を活性化し、細胞の増殖亢進に働くgain-of-function型多型であった。現在、LTKをB細胞特異的に高発現させたトランスジェニックマウスを樹立し、B細胞分化への影響を解析中である。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] K.Nakamura et al.: "Genetic dissection of anxiety in autoimmune disease."Hum.Mol.Genet.. 12. 1079-1086 (2003)
[Publications] S.Fujimura, et al.: "Spontaneous increase of _plasma-like cells with high GAMP expression in the extrafollicular region of lymphoid organs of autoimmune-prone mice."Autoimmunity. 20. 291-301 (2003)
[Publications] S.Matsuoka, et al.: "A monoclonal antibody to the α2 domain of murine major histocompatibility complex class I that specifically kills activated lymphocytes and blocks liver damage in the concanavalin A hepatitis model."J.Exp.Med.. 198. 497-503 (2003)
[Publications] H.Iwai, et al.: "Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murine lupus nephritis."J.Immunol.. 171. 2848-2854 (2003)
[Publications] N.Li, et al.: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus."Hum.Mol.Genet.. 13. 171-179 (2004)
[Publications] X.Wen, et al.: "Transgene-mediated over-expression of interleukin-5 suppresses autoimmune disease, but increases the risk of B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, submitted for publication."J.Immunol.. (In press). (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

自己反応性B細胞の寛容破綻に関わる遺伝的機構とその制御

Principal Investigator

広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)

Research Products

[Publications] K.Nakamura et al.: "Genetic dissection of anxiety in autoimmune disease."Hum.Mol.Genet.. 12. 1079-1086 (2003)

[Publications] S.Fujimura, et al.: "Spontaneous increase of _plasma-like cells with high GAMP expression in the extrafollicular region of lymphoid organs of autoimmune-prone mice."Autoimmunity. 20. 291-301 (2003)

[Publications] S.Matsuoka, et al.: "A monoclonal antibody to the α2 domain of murine major histocompatibility complex class I that specifically kills activated lymphocytes and blocks liver damage in the concanavalin A hepatitis model."J.Exp.Med.. 198. 497-503 (2003)

[Publications] H.Iwai, et al.: "Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murine lupus nephritis."J.Immunol.. 171. 2848-2854 (2003)

[Publications] N.Li, et al.: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus."Hum.Mol.Genet.. 13. 171-179 (2004)

[Publications] X.Wen, et al.: "Transgene-mediated over-expression of interleukin-5 suppresses autoimmune disease, but increases the risk of B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, submitted for publication."J.Immunol.. (In press). (2004)

広瀬幸子順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)