2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13204062
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
岡 芳知 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 完史 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (80312578)
檜尾 好徳 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (10282071)
片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
石原 寿光 東北大学, 医学部附属病院, 助手
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / GDH / GLUD1 / SNP / GPLD1 |
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| Research Abstract |
低血糖症患者から新たなGDH遺伝子異常Y266Cを見出した。この変異GDHの酵素活性を測定すると、GTPによる活性抑制を受けず、その上昇した活性はADPによる更なる活性化を受けないことが示された。すなわち、Y266CGDH遺伝子は常時活性型といえる。これは膵β細胞GDHの意義解明の有力なツールになると考え、膵β細胞株MIN6に発現させたところ、通常のβ細胞(MIN6もその性質を保持している)ではインスリン分泌を刺激しないグルタミンによりインスリン分泌が刺激された。これは、常時活性型GDHにより、グルタミンがαケトグルタレートに代謝されTCAサイクルに入ることから、インスリン分泌を刺激すると考えられた。この際に細胞内グルタメイト濃度を測定すると減少しており、1999年にスイスのグループより提唱された、細胞内グルタメートが膵β細胞インスリンセカンドメッセンジャー説を支持するものではなかった。また、通常はインスリン分泌を刺激しない2-5mMグルコース濃度下でも266C常時活性型GDH発現MIN6ではインスリン分泌が増加しており、患者における低血糖をよく説明した。
GPLD1 (Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D 1)は、細胞膜のGPI-glycanを水解し、inositol-glycanを遊離する酵素である。アミノ酸置換をともなう多型6箇所を同定し、そのひとつのV30I多型では、30Iのアレル頻度が、糖尿病患者では対照群の健常者(60歳以上で糖尿病を発症しておらず、2親等内に糖尿病者なし)に比べて有意に高く(p=0.012)、また、別の対照である、糖負荷試験で耐糖能が正常であった者に比べても有意に高い(p=0.02)ことを見出した。次に、糖尿病患者のなかで検討すると、50才以下発症の2型糖尿病患者では51才以降発症の糖尿病患者に比べて有意に高かった(p=0.0098)。さらに、糖負荷試験が行われた耐糖能正常者で検討すると、30Iを有する者のinsulinogenic indexは、30Vを有する者に比べて有意に低値であった。すなわち、30Iを有する者は、インスリン分泌反応が悪いために糖尿病を発症する頻度が高くなることが推測される。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Suzuki Y, Tsukuda K, Taniyama M, Atsumi Y, Matsuoka K, Oka Y: "Lipoma and sensory neuropathy in mitochondrial diabetes associated with tRNA mutation at position 3271"Diabetes Care. 25. 407-408 (2002)
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[Publications] Tanizawa Y, Nakai K, Sasaki T, Anno T, Ohta Y, Inoue H, Matuo K, Koga M, Furukawa S, Oka Y: "Unregulated elevation of glutamate dehydrogenase activity induces glutamine-stimulated insulin secretion : Identification and characterization of a GLUD1 gene mutation, and insulin secretion studies with MIN6 cells overexpressing the mutant GDH"Diabetes. 51. 712-717 (2002)
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[Publications] Yamasoba T, Goto Yu-ichi, Oka Y, Nishino I, Tsukuda K, Nonaka I: "Atypical muscle pathology and a survey of cis-mutations in deaf patients harboring a 1555 A-to G point mutation in the mitochondrial ribosomal RNA gene"Neuromuscular Disorders. 12. 506-512 (2002)
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[Publications] Suzuki Y, Suzuki S, Taniyama M, Muramatsu T, Ohta S, Oka Y, Atsumi Y, Matsuoka K: "Multiple cranial mononeuropathies with acetylcholine receptor antibody in mitochondrial diabetes"Diabetes Care. (in press). (2002)
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[Publications] Cryns K, Thys S, Van Laer L, Oka Y, Pfister M, Van Nassauw L, Smith RJ, Timmermans J-P, Van Camp G: "The WFS1 gene, responsible for low frequency sensorineural hearing loss and Wolfram syndrome, is expressed in a variety of inner ear cells"Histochemistry and Cell Biology. (in press). (2003)
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[Publications] Wenyi Z, Suzuki S, Hirai H, Hinokio Y, Tanizawa Y, Matsutani M, Satoh J, Oka Y: "Role of Urotensin II Gene in the Genetic Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus in Japanese"Diabetologia. (in press). (2003)
