ニーマン・ピック病C型の神経変性機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13210097
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 大野 耕策 鳥取大学, 医学部, 教授 (70112109)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 二宮 治明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (80212124)
• Keywords: ニーマン・ピック病C型 / 小児期アルツハイマー病 / 神経変性 / タウオパチー

Research Abstract

Niemann-Pick病C型は主に小児期の神経変性疾患で、原因遺伝子NPC1は細胞内脂質小胞輸送に関与する分子と考えられている。病理学的に神経原繊維性変化(NFT)を見ることがあり、変性過程にアルツハイマー病に類似した機序が存在する可能性が示唆されている。本研究はモデルマウスを中心にこの疾患の神経変性機構を明らかにすることを目的としている。このマウスの神経細胞のGM1やGM2の蓄積部位の違いからNPC1がリソソーム・後期エンドソームから他の細胞内小器官への脂質輸送だけでなく、ガングリオシッドGM1を早期エンドソームから細胞膜へ輸送に関与する小胞上にも存在することを見いだしたが、現在までの所これら脂質の蓄積と変性する神経細胞との間に直接的な関係は見られなかった。今年度、DNAマイクロアレーにより、患者細胞では正常細胞と比較し、MxAや2'-5' oligoadenylate synthetaseなどInterferone-Stimurated response element(ISRE)によって誘導される一連の遺伝子発現が増加していることを見いだした。患者細胞でISREに結合する転写因子複合体であるSTAT1〜5およびISGF3γ蛋白質の増加が見られ、モデルマウスの肝臓、脳でもSTATの発現亢進を認めた。さらにSTAT活性を制御するいくつかの蛋白質を調べたところJAK1、Tyk2には変化がないことが明かになり、NPC患者細胞培養上清にJAK/STATシグナルを活性化させる超遠心で除去されない可溶性物質が存在することを見いだした。今後この物質の同定を行う。

Research Products

• [Publications] Sugimoto Y, Ninomiya H, Ohsaki Y, Higaki K, Davies JP, Ioannou YA, Ohno K: "Accumulation of cholera toxin and GM1 ganglioside in the early endosome of Niemann-Pick C1 deficient cells"Prac Natl Acad Sci USA. 98. 12391-12396 (2001)
• [Publications] Higaki K, Ninomiya H, Sugimoto Y, Suzuki T, Niwa H, Pentchev PG, Vanier MT, Ohno K: "Isolation of NPC1-deficient Chinese hamster ovary cell mutants by gene trap mutagenesis"J Biochem. 129. 875-880 (2001)
• [Publications] Taniguchi M, Shinoda Y, Ninomiya H, Vanier MT, Ohno K: "Sites and temporal changes of gangliosides GM1/GM2 storagein the Niemann-Pick disease type C mouse brain"Brain Dev. 23. 414-421 (2001)
• [Publications] Yamada A, Saji M, Ukita Y, Shinoda Y, Taniguchi M, inomiya H, Ohno K: "Progressive cell loss in the ventral posterior lateral and medial nuclei of thalamus in Niemann-Pick disease type C mice brain"Brain Dev. 23. 288-297 (2001)
• [Publications] Sawamura N, Gong J-S, Garver WS, Ninomiya H, Ohno K, Yanagisawa K, Michikawa M: "Site-specific phosphorylation of tau accompanied by activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) in brains of Niemann-Pick tye C mice"J Biol Chem. 276. 10314-10319 (2001)
• [Publications] Millat G, Marcais C, Tomasetto C, Chikh K, Fensom AH, Harzer K, Wenger DA, Ohno K, Vanier MT: "Niemann-Pick C1 disease: correlations between NPC1 mutations, levels of NPC1 protein and phenotypes emphasize the functional significance of the putative sterol-sensing domain and of the cysteine-rich luminal loop"Am J Hum Gene. 68. 1373-1385 (2001)