生体分子の修飾・制御システムの異常による発がん機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13214086
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (00217663)
• Keywords: がん / DNAメチル化 / クロマチン / タンパク質 / 翻訳後修飾 / エピジェネティクス / 転写 / 細胞増殖分化

Research Abstract

生体内の分子は様々な修飾で調節されており、細胞機能と恒常性の維持に重要な役割を果たしている。DNAメチル化とクロマチン、細胞増殖分化に関わる制御タンパク質の翻訳後修飾の観点から、発癌の分子機構を解析した。修飾システムの異常は多くの癌細胞に共通した病態であり、広義のエピジェネティクスの異常と捉えられる。メチル化DNA結合タンパク質MBD1は、癌抑制遺伝子のメチル化依存的な抑制、細胞の発生分化、染色体ゲノムの安定性に関わっている。その転写抑制とクロマチン形成機構として、1)新しい転写メディエーターMCAFとヒストンメチル化酵素SETDB1/ESETの複合体を介して遺伝子発現を阻害すること、2)ヒストンのメチル化酵素Suv39・脱アセチル化酵素HDAC1/2、ヘテロクロマチンタンパク質HP-1との協働で転写抑制することを明らかにした。DNAメチル化とゲノム損傷修復の関連は不明な点が多いが、MBD1が塩基除去修復酵素(メチル化プリンDNAグリコシラーゼ)と協働してDNA修復反応を促すことを見出した。クロマチンとゲノム安定性が密接に関係することを示した。
さらに、タンパク質の修飾について、1)血清反応を調節する転写因子SRFがヒストンアセチル化酵素CBP等とPML核内ボディで共在してc-fos遺伝子の転写調節を行うこと、2)SRFがSUMO修飾で機能制御されていることを明らかにした。細胞増殖分化を司る転写因子がPML核内ボディとSUMO修飾で調節される機構を示した。

Research Products

• [Publications] Watanabe, S., et al.: "Methylated DNA-binding domain 1 and methylpurine-DNA glycosylase links transcriptional repression and DNA repair in chromatin"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 12859-12864 (2003)
• [Publications] Fujita, N., et al.: "MCAF mediates MBD1-dependent transcriptional repression"Mol.Cell.Biol.. 23. 2834-2843 (2003)
• [Publications] Fujita, N., et al.: "Methyl-CpG binding domain 1 (MBD1) interacts with Suv39h1-HP1 heterochromatic complex for DNA methylation-based transcriptional repression"J.Biol.Chem.. 278. 24132-24138 (2003)
• [Publications] Matsuzaki, K., et al.: "PML-nuclear bodies are involved in cellular serum response"Genes Cells. 8. 275-286 (2003)
• [Publications] Matsuzaki, K., et al.: "Serum response factor is modulated by the SUMO-1 conjugation system"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 32-38 (2003)
• [Publications] Yasuda, J., et al.: "Nedd4 regulates Egress of Ebola virus-like particles from host cells"J.Virol.. 77. 9987-9992 (2003)