2003 Fiscal Year Annual Research Report
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13214096
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
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| Keywords | NK細胞 / 免疫監視 / 転移 / 腫瘍 / TRAIL / TWEAK / アポトーシス / ネクローシス |
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| Research Abstract |
(1)フィラデルフィア染色体(Ph1)陽性のヒト白血病細胞、特にBCR-ABL特異的チロシンキナーゼ阻害剤であるSTI571に抵抗性を示すものに、TRAILが高順度にアポトーシスを誘導することを示した。
(2)TRAILに高感受性のマウス腎癌細胞株(R331)とTRAIL抵抗性のFLIP導入株、及び、マウスTRAILに対する中和抗体あるいはTRAIL欠損マウスを用いて、肝NK細胞に発現するTRAILは肝転移抑制の重要な内因性機序であることを示した。
(3)NK細胞やT細胞あるいはマクロファージや樹状細胞にI型あるいはII型IFNによって発現が誘導されるTRAILは、腫瘍の転移及び発生に対する重要な免疫監視機序であることを総じ、その発現調節や腫瘍の抵抗性の解除等によるがん治療への可能性を示した。
(4)新たなTNFファミリー分子であるTWEAKはNK細胞やT細胞由来のII型IFNによってマクロファージに発現し、腫瘍細胞にアポトーシスあるいはネクローシスによる細胞死を誘導することを報告してきたが、新たに見い出されたTNF受容体ファミリー分子Fn14がその受容体として働くことを示した。また、ヒト及びマウスFn14に対する抗体を作製し、その発現と機能を明らかにした。さらにマウスTWEAKに対する抗体を作製し、その発現と機能を明らかにした。
(5)ヒトHLA-Gのマウスホモログと目される新たなマウスクラスIb分子であるblastocyst MHCは、TAPを欠損した腫瘍細胞株においては細胞表面に発現しないが、広汎に発現しているクラスIb分子Qa-1の細胞表面発現を亢進し、NK細胞上の抑制性受容体であるCD94/NKG2Aを介してNK細胞による拒絶を抑制することを示した。
(6)NK細胞及び活性化T細胞上に発現する活性化受容体2B4は、そのリガンドであるCD48を介したNK-NKあるいはT-T細胞間相互作用によって、NK細胞あるいはT細胞の増殖と細胞傷害活性の発現を調節することを示した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Uno, K.: "TRAIL frequently induces apoptosis in Philadelphia chromosome-positive leukemia cells."Blood. 101. 3658-3667 (2003)
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[Publications] Seki, N.: "TRAIL-mediated apoptosis is an important endogeneous mecharism for resistance to liver metastases in murine renal cancer."Cancer Res.. 63. 207-213 (2003)
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[Publications] Smyth, M.J.: "Nature's TRAIL-On a path to cancer immunotherapy."Immunity. 18. 1-6 (2003)
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[Publications] Nakayama, M.: "Fn14 mediates multiple pathways of TWEAK-induced cell death."J.Immunol.. 170. 341-348 (2003)
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[Publications] Tajima, A.: "Blastocyst MHC, a putative murine homologue of HLA-G, protects TAP-deficient tumor cells from NK cell-mediated rejection in vivo."J.Immunol.. 171. 1715-1721 (2003)
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[Publications] Lee, K.M.: "The NK cell receptor 2B4 augments antigen-specific T cell cytotoxicity through CD48 ligation on neighboring T cells."J.Immunol.. 170. 4881-4885 (2003)
