ヒト多段階発がんにおけるDNAメチルトランスフェラーゼならびにメチルCpG結合蛋白の異常

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13214117
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (00260315)
• Keywords: DNAメチル化 / DNAメチルトランスフェラーゼ / メチルCpG結合蛋白 / 前がん状態 / 多段階発がん / DNMT1 / CpGアイランドメチル化形質 / MeCP2

Research Abstract

維持DNAメチルトランスフェラーゼであるDNMT1の発現が、肝細胞がんに対する前がん状態と考えられている慢性肝炎ならびに肝硬変症の段階で既に亢進し、肝細胞がんにおいて更に亢進していた。近年新規に同定されde novo DNAメチルトランスフェラーゼに分類されるDNMT3aの発現亢進も前がん状態において既に認められ、DNMT1ならびにDNMT3aの過剰発現は肝多段階発がん過程における早期の事象であると考えられた。DNMT1の発現亢進は大腸がん・胃がんにおいてはCpGアイランドメチル化形質と有意に相関したが、これらのがんにおいてDNMT1を塩基配列特異的に非メチル化基質DNAに動員するような未知のコファクターが存在する可能性などが考慮された。ヒストン脱アセチル化酵素複合体を転写調節領域に動員するメチルCpG結合蛋白であるMeCP2の発現は、門脈侵襲を伴う肝細胞がんにおいて低下しており、肝細胞がんの悪性進展に関与する可能性がある。近年新規に同定されたメチルCpG結合蛋白のひとつで核蛋白分画MeCP1の構成因子であるMBD2の発現も肝細胞がんにおいて低下しており、クロマチン構造の変化やがん関連遺伝子の発現の変化を介し肝発がん過程に関与している可能性がある。チミンDNAグリコシラーゼとしてCpG配列におけるミスマッチを修復するMBD4の発現は、低分化肝細胞がんや門脈侵襲を伴う肝細胞がんにおいて低下しており、p53がん抑制遺伝子などのC-T変異に帰結すると予測された。DNAメチル化の状態を補正したりDNAメチル化の変化がもたらすクロマチン構造や遺伝子発現の変化を是正できるようになれば、慢性肝炎あるいは肝硬変症の段階にある肝炎ウイルスキャリアーにおいて発がんを予防したり、肝細胞がんの悪性進展を防止するための、新しい戦略に結びつくと期待された。

Research Products

• [Publications] Kanai, Y., et al.: "DNA methyltransferase expression and DNA methylation of CpG islands and peri-centromeric satellite regions in human colorectal and stomach cancers"Int. J. Cancer. 91. 205-212 (2001)
• [Publications] Kanai, Y., et al.: "mRNA expression of genes altered by 5-azacytidine treatment in cancer cell lines is associated with clinicopathological parameters of human cancers"J. Cancer Res. Clin. Oncol.. 127. 697-706 (2001)
• [Publications] Saito, Y., Kanai, Y., et al.: "Expression of mRNA for DNA methyltransferases and methyl-CpG-binding proteins and DNA methylation status on CpG islands and pericentromeric satellite regions during human hepatocarcinogenesis"Hepatology. 33. 561-568 (2001)
• [Publications] 金井弥栄: "DNAメチル化"日本臨床. 59巻増刊6. 142-146 (2001)