アポトーシス関連分子をターゲットとする癌治療の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13218111
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)
• Keywords: アポトーシス / caspase-8 / 分子標的治療 / BAD / Bcl-2 family / アデノウイルスベクター

Research Abstract

上皮系細胞は、足場喪失時に細胞外matrixとの相互作用を失いapoptosisが惹起される。この現象をanoikisという。以前、我々は、癌細胞のanoikisを抑制すると転移、腹膜播種が増強されることを報告している。一方Anoikisのシグナル伝達経路としてcaspase-8が活性化されることが最近明らかにされた。そこで、アテノウイルスベクターを用いてcaspase-8を胃癌細胞に過剰発現させ、anoikisに与える影響を評価することで、癌の転移や播種の抑制をめざしたcaspase-8遺伝子治療の可能性について検討した。その結果、Adv-caspase-8(15MOI)はヒト胃癌細胞MKN45のanoikisの増強、腹膜播種の抑制を誘導し、SCIDマウスの生存期間を延長させた。しかし、付着状態ではこのような効果を認めず、その抑制効果、生存期間の延長はanoikisの増強効果によるものであると考えられた。上皮系癌の転移や播種に対する治療戦略としてcaspase-8の過剰発現を応用した遺伝子治療の可能性が示唆された。
また、BH3-only蛋白として知られるBADが、足場喪失時の過程においてAKTの活性低下、BADのリン酸化レベルの低下に伴って、BADが活性化され、アポトーシス誘導能が亢進することが判った。一方、BADの類似蛋白として知られるBidでは、このような活性化が生じないことから、BADのアノイキスにおける選択的な関与が示唆された。したがって、BADは、前述したcaspase-8と同様に分子標的の候補者として重要な位置付けができるものと思われた。
今後、本研究の成果に基づいて、caspase-8及びBADを分子標的としたトランスレーショナルリサーチへの発展を目指した研究を推進させる。

Research Products

• [Publications] Nishimura S: "Adenovirus-mediated transfection of caspase-8 augments anoikis and inhibits peritoneal dissemination of human gastric carcinoma cells"Cancer Res.. 61. 7009-7014 (2001)
• [Publications] Yamauchi H: "Nuclear BAG-1 localization and the risk of recurrence after radiation therapy in laryngeal carcinomas"Cancer Lett. 165. 103-110 (2001)
• [Publications] Shonai T: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrial membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death Diff.. (in press). (2002)
• [Publications] Sakamoto H: "Regulation of anoikis"Tumor Res.. 36. 1-6 (2001)
• [Publications] Hayashi T: "Fatal acute hepatic failure induced by danazol in a patient with endometriosis and aplastic anemia"J.Gastroenterol.. 36. 783-786 (2001)
• [Publications] Hayashi T: "Mucl mucin core protein binds to the domai 1 of ICAM-1"Digestion. 63. 87-92 (2001)