2002 Fiscal Year Annual Research Report
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13218117
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
和賀 一雄 獨協医科大学, 医学部, 講師 (00285917)
中村 裕一 獨協医科大学, 医学部, 講師 (20227896)
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| Keywords | TEL / PTPRR / inv(12) / ERK / リン酸化 / ドミナント・ネガティブ効果 |
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| Research Abstract |
1.inv(12)(p13q15)のクローニング
inv(12)は急性骨髄性白血病で観察される稀な染色体異常である。FISH解析の結果、12p13の切断点はTEL遺伝子のイントロン4あるいは5に存在することが明らかになった。そこで、白血病細胞のmRNAを鋳型に3'RACEを行い、キメラの相手遺伝子をクローニングした。相手遺伝子は12q15にマップされているprotein phosphatase receptor type R (PTPRR)であった。TEL/PTPRRキメラmRNAはTELのエクソン4とPTPRRのエクソン7が融合していたが、TEL遺伝子内のalternative splicingにより7種類のmRNAが存在することが明らかになった。6種類はTELの短縮型、1種類はhelix-loop-helix領域を有するTELのN末部分とホスファターゼ領域を有するPTPRRのC末部分からなるキメラ蛋白質を発現すると考えられた。
2.ERKによるTELの機能制御
正リン酸ラベルの実験により、TELはERKの活性化に伴い誘導性にリン酸化されることを証明した。主なリン酸化部位はSer257であった。TELはin vitroでERKと会合し、ERKにより直接的にリン酸化された。高リン酸化型TELは本来低リン酸化型TELが有するETS結合部位を介する転写抑制能を失っており、しかも低リン酸化型TELの機能をドミナント・ネガティブに抑制した。この効果の分子基盤はDNA結合能を失った高リン酸化型TELが低リン酸化型TELとヘテロダイマーを形成することによると考えられた。高リン酸化型TELは低リン酸化型TELが有する赤芽球分化の促進効果及び線維芽細胞の増殖抑制効果に対してもドミナント・ネガティブ効果を発揮した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Izutsu, K.: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2395-2703 (2002)
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[Publications] Tsurumi, S.: "N-ras and p53 gene mutations in Japanese patients with myeloproliferative disorders"Am J Hematol. 71. 131-133 (2002)
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[Publications] Arai, H.: "Functional regulation of TEL by p38-induced phosphorylation"Biochem Biophys Res Comm. 299. 116-125 (2002)
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[Publications] Imai, Y.: "Mutational analyses of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome"Leuk & Lymph. 43. 617-621 (2002)
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[Publications] Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells"Oncogene. 22. 59-68 (2003)
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[Publications] Nakamura, F.: "Monocytic leukemia with CALM/AF10 rearrangement showing mediastinal emphysema"Am J Hematol. 72. 138-142 (2003)
