2003 Fiscal Year Annual Research Report
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13218117
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
和賀 一雄 獨協医科大学, 医学部, 講師 (00285917)
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| Keywords | TEL / 32D細胞 / アポトーシス / PTPRR / inv(12) / 白血病 / ドミナント・ネガティブ効果 |
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| Research Abstract |
1.TELの骨髄球系細胞での機能解析
TEL導入32D細胞は、培養上清中のIL-3をG-CSFに変更すると、親株のように分化せず急速にアポトーシスが誘導され死滅することが明らかになったTEL発現細胞では、p53のDNA結合能が増強し、Bcl-xLの発現が消失していることから、これらがアポトーシス誘導に関与していると考えられた。事実TEL導入32D細胞に誘導されるアポトーシスはミトコンドリアを介するものであり、Bcl-2の過剰発現でレスキューされた。以上の結果から、TELは骨髄球にアポトーシスを誘導すると考えられた。
2.inv(12)型白血病の発症機構の解析
inv(12)(p13q15)は急性骨髄性白血病で観察される稀な染色体異常である。白血病細胞のmRNAを鋳型に3'RACEを行い、TELキメラをクローニングした。相手遺伝子は12q15にマップされているprotein phosphatase receptor type R (PTPRR)であったTEL/PTPRRキメラmRNAはTELのエクソン4とPTPRRのエクソン7が融合していたが、TEL遺伝子内のalternative splicingにより7種類のmRNAが存在することが明らかになった。6種類はTELの短縮型、1種類はhelix-loop-helix領域を有するTELのN末部分とホスファターゼ領域を有するPTPRRのC末部分からなるキメラ蛋白質を発現すると考えられた。TEL/PTPRRはETS結合部位に対するDNA結合能を示さず、また、転写抑制能も示さなかった。しかしながら、TEL/PTPRRはTELの有するETS結合部位に対する転写抑制能を容量依存性にドミナント・ネガティブに抑制した。inv(12)型白血病は、TEL/PTPRRの発現による癌抑制遺伝子TELの機能的失活が発症機構であると考えられた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells."Oncogene. 22. 59-68 (2003)
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[Publications] Qiao, Y.: "Identification of a novel fusion gene, TTL, fused to ETV6 in acute lymphoblastic leukemia with t(12;13)(p13;q14),and its implication in leukemogenesis."Leukemia. 17. 1112-1120 (2003)
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[Publications] Imai, Y.: "The corepressor mSin3A regulates phosphorylation-induced activation, intranuclear location, and stability of AML1."Mol.Cell.Biol.. 24. 1033-1043 (2003)
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[Publications] Maki, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL is negatively regulated through ERK-induced phosphorylation."Mol.Cell Biol.. (in press).
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[Publications] Yamaguchi, Y.: "AML1 is functionally regulated through p300-mediated acetylation on specific lysine residues."J Biol Chem.. (in press).
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[Publications] Ichikawa, M.: "AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis."Nat Med.. (in press).
