肝炎ウイルスが惹起する生と死のシグナル伝達機構を介した細胞障害機序解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307019
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小俣 政男 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90125914)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷口 博順 東京大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 加藤 直也 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313220)
• Keywords: A型肝炎ウイルス / C型肝炎ウイルス / シグナル伝達 / 線維化 / TGF-β / 自然免疫 / インターフェロン / 持続感染

Research Abstract

本研究では,肝細胞に感染した肝炎ウイルスの産生する蛋白が直接的に肝細胞の死および生に至るシグナルに与える影響を分子レベルで検討し,肝炎ウイルスによる肝細胞障害機序を解明することを目的としている.1)C型肝炎ウイルスコア蛋白が,MAP kinaseのシグナル伝達経路の活性化を介して,TGF-βの発現を惹起していることを見出した.従来,C型肝炎における肝線維化の進行は,炎症の結果であると考えられてきたが,C型肝炎ウイルス蛋白が直接肝線維化を引き起こし,肝硬変を引き起こしている可能性を示した.2)C型肝炎ウイルスのNS5B蛋白が,innate immunityを活性化することを見出した.肝細胞内で発現されたC型肝炎ウイルスNS5B蛋白は,toll-like receptor 3からTRIF, TBK1, IKKεにいたる系を活性化し,IRF3のリン酸化,核内移行を惹起し,最終的にIFN-βの発現を誘導することを明らかにした.3)C型肝炎ウイルスNS3蛋白がinnate immunityの活性化を阻害することを見出した.すなわち,C型肝炎ウイルス感染は,NS5BのRNA dependent RNA polymerase活性により複製を行い,それに伴い生成される複製中間体である二重鎖RNAによりinnate immunityの活性化を誘導するが,それをNS3が効率的にブロックし,持続感染に機能しているものと考えられる.4)A型肝炎ウイルスのVP3蛋白が,細胞内のMAP kinase cascadeを介して,serum response element (SRE)を活性化していることを見出した.A型肝炎の病態形成に関わっていることが予測される.引き続き,生と死の細胞内シグナル伝達系に影響する肝炎ウイルス蛋白と宿主細胞内蛋白との相互作用を明らかにしていく.

Research Products

• [Publications] Otsuka M: "Liver chip and gene shaving"J Gastroenterol. 38 (Suppl15). 89-92 (2003)
• [Publications] Kanda T: "Hepatitis A virus VP3 may activate serum response element associated transcription"Scand J Gastroenterol. 38. 307-313 (2003)
• [Publications] Otsuka M: "Comparing gene expression profiles in human liver, gastric, and pancreatic tissues using full-length-enriched cDNA libraries"Hepatol Res. 27. 76-82 (2003)
• [Publications] Moriyama M: "Relevance network between chemosensitivity and transcriptome in human hepatoma cells"Mol Cancer Ther. 2. 199-205 (2003)
• [Publications] Taniguchi H: "Hepatitis C virus core protein upregulates transforming growth factor-β1 transcription"J Med Virol. 72. 52-59 (2004)
• [Publications] Wang Y: "UDP-glucuronosyltransferase 1A7 genetic polymorphisms are associated with hepatocellular carcinoma in japanese patients with hepatitis C virus infection"Clin Cancer Res. (in press). (2004)