動脈硬化の分子機構におけるRho/Rho-Kinase系の役割の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307024
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 竹下 彰 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30038814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 貝渕 弘三 名古屋大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00169377) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681) ; 平川 洋次 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (90332840) ; 伊藤 正明 三重大学, 医学部, 講師 (00223181)
• Keywords: Rho-kinase / Rho / 動脈硬化 / 炎症 / 狭心症 / 再狭窄

Research Abstract

1.Rho-kinaseは、冠攣縮性狭心症患者における冠攣縮の分子機構に重要な役割を果たしていることを初めて明らかにした。さらに、Rho-kinase阻害薬であるファスジルの有用性についても明らかにした。
2.Rho-kinaseは、摘出ヒト動脈の収縮機構に関与しており、その関与の程度は、動脈硬化の程度に伴って大きくなることを明らかにした。
3.Rho-kinase阻害薬であるファスジルは、狭心症患者において、抗狭心作用を有することを明らかにした。
4.Rho-kinaseは、培養内皮細胞において、低酸素による内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現低下の分子機構に深く関与しており、選択的Rho-kinase阻害薬であるヒドロキシファスジルは、それを防止することを明らかにした。
5.Rho-kinaseの長期抑制は、ブタ冠動脈におけるステント留置後の再狭窄を防止し、その機序として、血管平滑筋のアポトーシスの亢進、NCP-1の発現抑制や炎症細胞浸潤の抑制、TGF-β1の発現抑制によるコラーゲン産生の抑制、などが関与していることを明らかにした。
6.Rho-kinaseの長期抑制は、アンジオテンシンII慢性投与(ラット)による冠動脈硬化病変の形成を抑制し、その機序として、NAD(P)H oxidaseの発現抑制によるsuperoxide anionsの産生抑制、内皮機能改善などが関与していることを明らかにした。
7.Rho-kinaseの長期抑制は、マウスにおける異種移植心に生じる冠動脈硬化病変の形成を抑制し、その機序として、特に、macrophage migration inhibitory factor(MIF)の発現抑制が関与していることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Masumoto A, Mohri M, Shimokawa H, et al.: "Suppression of coronary artery spasm by a Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina"Circulation. 105. 1545-1547 (2002)
• [Publications] Kandabashi T, Shimokawa H, et al.: "Involvement of Rho-kinase in agonists-induced contractions of arteriosclerotic human arteries"Arterioscler Throm Vasc Biol.. 22. 243-248 (2002)
• [Publications] Shimokawa H, et al.: "Antianginal effect of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in patients with stable effort angina : a multicenter study"J Cardiovasc Pharmacol.. 39. 319-327 (2002)
• [Publications] Takemoto M, et al.: "Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase"Circulation. 106. 57-62 (2002)