粥状動脈硬化発生の分子機構の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307034
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 助手 (60232021) ; 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455) ; 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447) ; 田中 誠 京都大学, 医学研究科, 助手 (00271007) ; 堀内 久徳 京都大学, 医学研究科, 助手 (90291426)
• Keywords: 粥状動脈硬化 / 酸化LDL / スカベンジャー受容体 / ケモカイン / 細胞接着 / 細胞遊走 / 血栓 / 血小板

Research Abstract

我々は動脈硬化の形成・進展機構について研究を進めている。動脈硬化発症には酸化低比重リポ蛋白質(LDL)が重要な働きをしているが、我々は2つの酸化LDL受容体、LOX-1(Nature,1997)およびSR-PSOX(JBC,2000)を見出している。本年度はLOX-1が単球の遊走を促進すること(FEBS Lett,2002)、LOX-1がfibronectin受容体として機能すること(FEBS, Lett.,2002)を見出し、さらに、可溶型LOX-1の血中濃度測定法を確立し、急性心筋梗塞等の患者では高値となることを見出し、心筋梗塞予知因子となる可能性を示した(投稿準備中)。SR-PSOXは酸化LDLにより発現誘導されること(投稿準備中)、心臓の弁をおおう内皮細胞に特異的に発現しており、感染性心内膜炎など急性の炎症性弁疾患発現が上昇することが判明した。動脈硬化の最終段階は血栓形成による動脈の閉塞であるが、透過型血小板を用いた凝集(BBRC,2001)・顆粒放出(JBC,2000)解析系を確立し、血小板活性化の分子機構を解析している。本年度は、small GTPase Rab27が濃染顆粒放出を制御していること(投稿中)、PKC?が凝集を制御していること(投稿中)を直接的に証明した。さらに、我々は単球細胞株を用いた細胞接着・遊走解析系を確立している(JBC,2001)、本年は機械的刺激による細胞接着がIP3を介した細胞内カルシウムイオンの上昇によることを明らかにした(JBC,2003)。GFP蛍光蛋白を全身に発現するトランスジェニックマウスの骨髄を移植したマウスに実験的に動脈硬化を作成し、局所に浸潤した多くの細胞、特に、マクロファージが骨髄由来であることを見出した(投稿準備中)。

Research Products

• [Publications] Kataoka, K., Hasegawa, K., Sawamura, T., Kita, T.et al.: "LOX-1 Pathway affects the extent of myocardial ischemia-reperfusion injury"Biochem. and Biophys. Res. Commun.. 300. 656-660 (2003)
• [Publications] Ashida N, Takechi H, Kita T, Arai H.: "Vortex-mediated mechanical stress induces integrin-dependent cell adhesion mediated by inositol-1,4,5 triphosphate-sensitive Ca2+ release in THP-1 cells"J Biol Chem. 278. 9327-9331 (2003)
• [Publications] Watanabe, T., Yoshida, M., Shirai, Y., Kita T, et al.: "Administration of an antigen at a high dose generates regulatory CD4^+ T cells expressing CD95 ligand and secreting IL-4 in the liver^1"J Immunol.. 168. 2188-2199 (2002)
• [Publications] Hayashida, K., Kume, N., Minami, M., Kita, T.: "Lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) supports adhesion of mononuclear leukocytes and a monocyte-like cell line THP-1 cells under static and flow conditions"FEBS Lett.. 511. 170-174 (2002)
• [Publications] Ho, H.K., Matsubayashi, K., Lim, Kita, T., et al.: "Hypertension in Japanese old-old"Lancet. 359. 804 (2002)
• [Publications] Yanagita, M., Ishimoto, Y., Arai, H., Kita, T.et al.: "Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis"J. Clin. Invest.. 110. 239-246 (2002)
• [Publications] Sano, H., Ueda, Y., Takakura, N., Kita, T., et al.: "Blockade of Platelet-Derived Growth Factor Receptor-β Pathway Induces Apoptosis of Vascular Endothelial Cells and Disrupts Glomerular Capillary Formation in Neonatal Mice"Am. J. Pathol.. 161. 135-143 (2002)
• [Publications] Tanaka, M., Fukuyama, H., Yamauchi, Kita, T., et al.: "Regional cerebral blood flow abnormalities in non-demented patients with memory impairment"J. Neuroimaging. 12(2). 112-118 (2002)
• [Publications] Morimoto, M., Miyamoto, S., Mizoguchi, A., Kita, T., et al.: "A mouse model of cerebral aneurysm-experimental induction by renal hypertesion and local hemodynamic changes"Stroke. 33(7). 1911-1915 (2002)
• [Publications] Fukuhara, A., Irie, K., Nakanishi, H., Kita, T., et al.: "Involvement of Nectin in the Localization of Junctional of Adhesion Molecule at Tight Junctions"Oncogene. 21. 7642-7655 (2002)
• [Publications] Matsuzaki, M., Kita, T., Mabuchi, H., Matsuzawa, Y., et al.: "Large Scale Cohort Study of the Relationship Between Serum Cholesterol Concentration and Coronary Events With Low-Dose Simvastatin Therapy in Japanese Patients With Hypercholesterolemia. Primary Prevention Cohort Study of the Japan Lipid Intervention Trial(J-LIT)"Circulation J.. 66. 1087-1095 (2002)
• [Publications] Wada, T., Matsubayashi, K., Okumiya, K., Kita, T., et al.: "Health Status And Subjective Economic Papua"Lancet. 360. 951 (2002)