脳動脈瘤の発生・増大・破裂に関する分子機構の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13307043
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋本 信夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (40135570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455) ; 北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460) ; 野崎 和彦 京都大学, 医学研究科, 講師 (90252452) ; 永田 和宏 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50127114)
• Keywords: 脳動脈瘤 / 動物モデル / 血行力学的ストレス / 高血圧

Research Abstract

クモ膜下出血は、壮年〜中年期に脳動脈瘤の突然の破裂により引き起こされる予後不良の疾患であり、約半数が死亡または廃疾となるため、予防を含めた新たな治療法の開発が必要である。本研究では、脳動脈瘤の発生、増大、破裂に関する機序を遺伝子、分子レベルで明らかにすることを目的とし、脳動脈瘤発生、増大、破裂を効果的に予防する新たな治療法の開発を目指すものである。
本研究において、ラット自然誘発脳動脈瘤モデル(一側頚動脈結紮+腎性高血圧+食塩負荷)を用いて、脳動脈瘤形成過程における発現遺伝子、蛋白を解析し、eNOS発現の低下、iNOS発現の上昇、活性型MMP-2,9,12の上昇、endothelin receptor発現の上昇およびiNOS抑制剤による脳動脈瘤の発生率の低下を確認した。また、マウスにおいても一側頚動脈結紮+腎性高血圧+食塩負荷などにより、一定の確率で自然誘発脳動脈瘤を形成することに成功し、ラットモデルど同様に、光顕レベル、電顕レベルで組織学的にヒト脳動脈瘤と同様の所見を有していることを確認した。さらにiNOS knockoutマウスではコントロールマウスと比べて脳動脈瘤の形成に抑制がかかることを見い出した。現在、ラットモデルを用い、脳動脈瘤形成過程における遺伝子発現の変化を血管リモデリング(アポトーシス関連因子;Bax, Bad, Bcl-2,Bcl-xL、Caspase-3,-7,-9、Akt、転写因子;NF-kB、Egr-1、Sp-1、AP-1)、細胞外マトリックス分解(MMP制御因子であるt-PA、u-PA、PAI-1)、平滑筋形質転換などの観点から解析を加え、脳動脈瘤の発生、増大、破裂の各々の段階における関与遺伝子・蛋白の探索を行なっている。さらに各種遺伝子操作マウスにおける脳動脈瘤の形成をwild typeと比べて比較検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Morimoto M et al.: "Mouse model of cerebral aneurysm"Stroke. 33. 1911-1915 (2002)
• [Publications] Takagi Y et al.: "Increased expression of phosphorylated c-Jun amino-terminal kinase and phosphorylated c-Jun in human cerebral aneurysms"Neurosurgery. 51. 997-1004 (2002)
• [Publications] Yamada S et al.: "Absence of linkage of familial intracranial aneurysms to 7q11 in highly aggregated Japanese families"Stroke. (in press). (2003)
• [Publications] Morimoto M et al.: "Strategic medical science against brain attack"Springer-Verlag Tokyo. 294 (2002)